阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与认知功能障碍的研究进展

邢昊昱 刘碧霞 戴西件

1杭州市第七人民医院（杭州 310013）；2江西省肿瘤医院（南昌 215006）；3苏州大学第一附属医院呼吸科（江苏苏州 215006）；4南京军区南京总医院南京大学医学院附属金陵医院医学影像科（南京 210002）

【关键字】睡眠呼吸暂停；阻塞性；认知功能；研究进展；间歇性低氧

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一种睡眠中的呼吸紊乱，主要特点是睡眠期间上呼吸道完全或部分梗阻导致呼吸暂停和（或）低通气，从而引起慢性间歇性低氧和睡眠结构紊乱。OSAHS患病率较高，成年男性约为22%，成年女性约为17%［1］，高发于肥胖、高龄、肌肉松弛的人群。虽然人们对OSAHS的意识逐渐提高，但仍有许多患者未被诊断，现有流行病学数据远远低于真实情况，且发病率逐年上升。OSAHS长期存在可以导致全身多个系统器官损害，其与中枢神经系统损害密切相关，可引起认知功能损害，主要表现为注意力、情景记忆和执行能力的下降，影响患者正常工作、学习和社交能力，严重降低生存质量，通过积极治疗可以部分逆转。尽管关于OSAHS引起认知功能障碍的机制的研究很多，但有关机制仍不明确，多倾向于与慢性间歇性缺氧、睡眠结构异常、神经内分泌紊乱、脑血管损伤和炎症因子等有关。目前尚无确切有效的药物，手术也不作为常规治疗，CPAP是目前治疗OSAHS的最有效方法，能显著改善缺氧。对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征进行早期治疗对认知功能障碍的改善具有积极意义。本文就阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的发病机制及治疗现状作一综述。

1 OSAHS致认知功能障碍的特点

认知功能包括注意力、记忆力、执行功能（如计划、解决问题能力和思维灵活性）、视觉空间/空间构建能力及语言能力。OSAHS引起的认知功能障碍一般是轻度认知功能障碍，包括记忆力减退，注意力不集中，执行功能下降，判断力及警觉性下降，创造及思维推理能力减退，还会影响患者时间-空间定向、语言、心理运动功能、视空间/构建功能及机体协调能力［2］。OSAHS患儿可合并注意缺陷多动障碍（ADHD），在老年人群合并痴呆的风险明显增加，OSAHS疾病晚期还将一定程度影响运动协调能力。有研究发现OSAHS患者Rey听觉-词汇学习测验（RAVL）中瞬时记忆和延时记忆成绩，以及Stroop色词测验（CWT）和逆序数字记忆广度测验（digit span backward test）成绩均显著低于正常对照者［3］。还有研究发现，OSAHS患者视觉记忆和听觉记忆较正常对照者差，推理、理解、学习等方面的能力也有所减弱［4］。

2 OSAHS患者认知功能障碍的发生机制

OSAHS患者在睡眠中咽喉和舌头肌肉松弛，气道塌陷，导致上气道部分或完全阻塞。气道阻塞造成间歇性低氧血症和高碳酸血症。OSAHS患者认知功能障碍的发生机制复杂，有研究表明，认知功能障碍与频繁呼吸暂停导致的睡眠片段化有关［5］，而有些研究表明认知功能障碍归因于低氧血症［6］。因此有学者认为认知障碍是PSG参数的整合，即呼吸暂停低通气指数（AHI），睡眠觉醒，低血氧饱和度和睡眠结构紊乱等，如记忆力下降和注意力不集中受睡眠片段化和低氧/高碳酸血症的影响［2］，但执行功能、心理运动、操作能力、运动任务以及语言障碍是由低氧/高碳酸血症导致的［2，7］。OSAHS还可于细胞水平通过炎症因子、血管内皮损伤及神经内分泌失调直接或间接导致认知功能障碍［7］。总之，OSAHS导致认知功能障碍的机制复杂，与间歇性低氧、睡眠结构异常、脑血管损伤、神经内分泌紊乱和炎症因子等均相关。睡眠片段化和低氧高碳酸血症影响注意力和记忆力。

2.1 间歇性低氧OSAHS患者睡眠中反复发生呼吸暂停/低通气，出现慢性间歇性低氧（CIH）。CIH可刺激血管收缩和红细胞增加，使血液黏滞度增加，血液流动减慢，脑血流量减少，从而加重脑组织缺氧。一项荟萃分析显示低氧血症导致OSAHS患者注意力、记忆力、执行功能、心理运动功能和语言功能等认知功能障碍［2］。认知功能主要与大脑海马、小脑等结构区域相关，该区域对缺氧特别敏感，最易受到缺氧的损害而引起脑功能低下，最终导致患者的认知功能障碍［6］，低氧程度越严重、低氧的频率越高，则认知功能损害的程度越严重。低氧血症引起多个脑区的神经元损害，低氧血症和再氧合与缺血再灌注损伤类似，增加自由基和炎症反应，特别是对海马和额叶皮质的内皮和神经元的完整性造成损害［7］。还有动物模型表明间歇性缺氧与注意力的执行部分缺陷有关，特别容易发生额叶的神经元缺失［8］。低氧血症可导致OSAHS患者智力、记忆力和敏捷程度降低，但HOTH等［9］对两组SaO2降低程度不同的新诊断的OSAHS患者的记忆力、注意力、执行能力和运动协调能力进行评价，发现SaO2较低组患者瞬时和（或）短期记忆力明显优于SaO2较高组，且低氧血症与认知功能并不存在线性相关，这可能是因为纳入的患者病程短，短期低氧和高碳酸血症被机体代偿，并引起中枢神经系统短暂性兴奋，所以SaO2较低组患者瞬时和（或）短期记忆力略优于SaO2较高组。

2.2 睡眠结构异常OSAHS患者睡眠结构异常的最突出特征为睡眠片段化（SF）。一项荟萃分析表明，睡眠片段化越严重，注意力和警觉性损害越明显［10］。睡眠结构异常还表现为夜间睡眠期间浅睡眠延长，微觉醒指数增加，深睡眠缩短。每个睡眠阶段所占的百分百的改变也会影响患者白天的认知功能，快动眼睡眠的缺失与情景记忆的下降有关。AYALONL等［11］发现OSAHS患者扣带回和额顶叶皮质激活程度减弱，而且大脑皮质激活程度和反应时间均与微觉醒指数（AI）显著相关。还有研究表明睡眠片段化可导致广泛的脑部细微结构损害，如岛叶皮质、扣带回、腹内侧的前额叶皮质等损害，并破坏轴突的完整性，导致患者认知障碍［12］。并且有研究发现健康受试者在经历慢性睡眠剥夺或睡眠片段化后可能会出现类似的警惕度、简单注意力、精神运动速度以及学习、短时记忆和执行功能的下降［13］。长期睡眠不足也可能会造成永久性神经元的变性，特别是与记忆相关的大脑区域如海马，而且会使得额叶和顶叶网络激活减少并改变丘脑的内部功能［13］。睡眠结构紊乱可能是认知功能障碍的独立危险因素，这有待进一步研究证明。

2.3 脑血流动力学及脑血管损伤OSAHS患者夜间睡眠中反复出现低氧血症、高碳酸血症及其继发的一氧化氮代谢障碍及氧自由基产生增多，使OSAHS患者的脑血管自动调节机制受损。夜间低氧血症是OSAHS患者脑血管调节受损的主要原因。低氧血症、炎症和氧化应激与血管内皮功能障碍有关，影响血管张力和细胞生长［14］。OSAHS引起脑血管的自动调节功能受损和内皮功能缺陷，导致脑血管对化学刺激（低氧血症或高碳酸血症）和机械刺激反应性下降，且脑血管反应性损害的程度与OSAHS导致夜间低氧的严重程度相关［15］。OSAHS患者脑血管反应性改变在基底节区和默认网络区域表现很明显，夜间缺氧时间与脑血管反应性成负相关，持续气道正压通气（CPAP）治疗可以改善OSAHS患者的脑血管反应性［16］。低氧刺激引起的红细胞增多，使血液粘稠，流动缓慢，加重脑的缺氧。有研究发现OSAHS患者灰质区脑血流明显减少，且与呼吸暂停时间和低氧血严重程度相关［17］。OSAHS患者处于氧化应激状态，氧化应激促进促红细胞生成素、内皮素-1、炎症细胞因子及黏附分子的表达，增加OSAHS患者单核细胞与血管内皮细胞的亲和力，减少NO的生物利用度，导致血管内皮细胞损伤和内皮功能障碍，促使动脉粥样硬化，影响认知功能。

2.4 神经内分泌紊乱

2.4.1 脑源性神经营养因子脑源性神经营养因子（BDNF）是一种具有神经营养作用的蛋白质，它的作用也是促进神经元的存活、生长与分化，在神经元的修复方面起重要作用，且与学习、记忆等认知功能密切相关，BDNF水平降低可导致记忆力等思维能力下降。研究发现，OSAHS患者血清BDNF水平均明显降低，且与睡眠结构紊乱、间断性低氧及患者的学习、记忆能力下降密切相关［18-19］。OSAHS患者蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分与血清BDNF水平呈明显正相关，两者均明显降低，MoCA中与BDNF水平下降关系最密切的是执行能力、记忆力和想象力［20］。以上表明OSAHS患者认知障碍与血清BDNF水平降低有关。

2.4.2 胰岛素样生长因子-1胰岛素样生长因子-1（IGF⁃1）具有广泛的生物学效应，在调控神经生长方面具有十分重要的作用，能促进神经元的存活、生长与分化，能减轻缺氧对脑神经元的损伤，对中枢神经系统有保护作用。IGF⁃1及其受体在海马内及与认知功能密切相关的皮层分布广泛，且与信息处理速度、记忆等以及简易智能状态量表（MMSE）评分均有相关性［20］，提示IGF⁃1与学习、记忆等认知过程有一定的关联。还有研究发现缺氧和睡眠结构紊乱可影响IGF⁃1的正常分泌，OSAHS患者血清中IGF⁃1水平较正常对照组明显降低，且与睡眠结构紊乱、间断性低氧及患者的学习、记忆能力下降密切相关［18］，提示IGF⁃1水平下降可能是OSAHS患者的认知功能受损的生化机制之一。

2.5 炎症因子改变研究发现OSAHS与肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）、白介素6（IL⁃6）和C反应蛋白（CRP）等多种炎性因子密切相关［21］。低氧血症和睡眠剥夺还会调节炎症介质如白细胞介素和肿瘤坏死因子α的表达而影响OSAHS患者的认知功能［19］。GOZAL等［22］研究发现，OSAHS患儿血清中CRP水平显著高于单纯鼾症儿童，并且OSAHS合并认知功能障碍的患儿血清CRP水平明显升高，而无认知功能障碍者几乎正常。晚期氧化蛋白产物（AOPP）是氧化应激引起蛋白质氧化损伤形成的最终产物，是一种炎症介质，可诱导或加重氧化应激。杨秀红等［23］报道，OSAHS患者短时记忆能力和计算能力受损与AOPP密切相关。

3 OSAHS患者的神经影像学改变

不同脑成像技术用于研究神经解剖学和脑功能的改变以识别OSAHS对大脑的影响，并了解这一人群认知障碍的原因。研究表明海马、尾状核和额叶灰质密度和情景记忆、注意力和执行功能等认知改变成正相关［3，24］，OSAHS可导致大脑海马区、额叶、颞叶等区域的结构及功能异常，中度OSAHS患者灰质、右侧海马和双侧尾状核体积明显小于正常对照组，并伴有脑实质分数改变和脑组织损害［3］。CANESSA等［24］认为OSAHS认知功能损害与左侧海马内嗅皮质、左后顶叶皮质、右额上回灰质的局灶灰质体积的减少有关。磁共振成像联合基于体素的形态学研究表明OSAHS患者大脑总体体积和不同大脑区域灰质密度减少，包括顶叶、额叶、颞叶，海马、杏仁核、前扣带回、尾状核和小脑［25］。弥散张量成像用于描述OSAHS患者脑白质的改变，大范围的白质结构，包括延髓、小脑、基底节、前额叶和额叶，边缘系统，岛叶，扣带回，外囊，胼胝体，颞叶、枕叶等区域都有改变。笔者先前研究也发现OSAHS患者可引起额叶、顶叶、纹状体和小脑等区域功能异常［26-27］。OSAHS患者白质结构异常可能与特定的认知障碍及情绪改变有关，有待进一步的研究来证实这一假说。多项功能神经影像研究显示OSAHS患者脑血流和静息态代谢功能改变，低灌注或低代谢的多个区域，确切地说是前额皮质、顶颞接合，楔前叶、楔叶、扣带回和海马等区域［25］。一项用功能磁共振成像测量静息脑活动的研究显示，认知和感觉运动的脑网络（即内侧前额叶皮层、背外侧前额叶皮层和中央前回）在静息态的功能连接降低，而右后扣带回皮层静息态功能连接代偿性增加［28］。这项研究显示，OSAHS患者听觉和视觉网络没有变化，且功能连接异常与嗜睡无关，而是与灰质密度的降低有关。还有研究显示，OSAHS患者在小脑、额叶、顶叶、颞叶、枕叶、边缘和基底节区出现明显的功能连接改变。整个脑功能网络整合效率明显降低，在功能连接改变的区域，其功能整合的局部拓扑性和专业化特点也表现出下降趋势。OSAHS患者拓扑特征异常的脑区与AHI评分呈显著正相关。这表明脑功能的改变和脑网络的损害可能是认知功能障碍的基础。

4 OSAHS的治疗对认知功能障碍转归的影响

对于OSAHS患者治疗的关键是解除上气道的狭窄及堵塞，消除呼吸暂停及低通气事件，纠正缺氧，改善睡眠质量。控制体重、持续呼气末气道正压通气及悬雍垂咽软腭成形术等治疗措施均有一定疗效。

4.1 一般治疗OSAHS的一般治疗主要包括减肥、改变体位等。在OSAHS的诊疗指南中，减肥被认为是一种基本而重要的治疗手段。肥胖型OSAHS患者经过减肥手术后体质量减轻，AHI及IL⁃6、TNF⁃α、CRP 水平均明显下降，临床症状改善，心脏功能增强。通过减轻体质量下调炎性因子的水平，从而改善内皮功能，有助于改善脑血管损害的预后。禁烟酒、避免使用镇静催眠和肌松药和避免用雌激素；夜间可采用低流量吸；体位由仰卧改侧卧可减轻气道阻塞，对改善缺氧及睡眠紊乱有一定作用。

4.2 药物治疗目前尚无确切有效的药物，美国食品和药品管理局（FDA）已批准中枢神经兴奋剂莫达非尼和阿莫达非尼可用于OSAHS的辅助治疗，它对提高患者的记忆、注意力和警觉性有一定意义。OSAHS患者使用莫达非尼治疗后，其注意力持续时间及反应时间均显著优于安慰剂组［29］。但该药物长期效果和毒副作用还不明确。

4.3 持续气道正压通气（CPAP）治疗CPAP是目前临床上治疗OSAHS最普遍接受的理想的治疗方法，CPAP可帮助防止上呼吸道堵塞，减少睡眠片段化和间歇性低氧的发生，并且越早使用受益越多。有证据表明CPAP治疗可以改善认知功能障碍，特别是提高注意力、警觉性、记忆力和执行能力［11］。给予OSAHS患者3个月的CPAP治疗能显著恢复认知功能和改善形态学变化［24］。但另一方面，有研究表明CPAP对OSAHS导致的白天过度嗜睡及认知功能障碍有确定疗效，然而这种认知损害随着OSAHS的治疗只能得到部分逆转［30］。有研究表明，OSAHS患者行CPAP治疗后，大多数的认知执行功能（困倦、疲劳和抑郁等）可以改善［31］，因此早期治疗可能对OSAHS的预后有积极意义。CPAP治疗的依从性与治疗效果有关，与CPAP真实使用率低或者安慰治疗患者相比，CPAP使用率高的患者白天嗜睡症状明显改善。

4.4 手术治疗为防止OSAHS上呼吸道阻塞，可行悬雍垂咽软腭成形术、气管切开造口术、下颌骨畸形矫治术、舌骨悬吊术等。目前手术不作为OSAHS患者的首选治疗方法。因腺样体肥大为儿童OSAHS患者最常见病因，腺样体扁桃体切除术被认为是儿童OSAHS的一线治疗方法。手术治疗可以有效改善OSAHS患儿AHI及临床症状，OSAHS成人患者行腭咽成形及舌根射频消融术，临床症状改善，神经功能缺损度（ESS）评分下降。但手术存在复发问题，治疗效果不稳定，除非有明确的手术指证，否则首先考虑CPAP治疗。

5 小结与展望

OSAHS合并认知功能障碍的发生率较高，严重影响患者的生存质量，对OSAHS认知功能障碍的早期发现至关重要，有助于及时的诊断和治疗。其发病机制复杂，目前仍未完全阐明。目前尚无确切有效的药物，手术也不作为常规治疗，CPAP是目前治疗OSAHS的最有效方法，能显著改善缺氧，但不能根治基础疾病。关于OSAHS导致认知功能障碍的发病机制有待进一步的研究和阐明，同时需要探索更多更有效的OSAHS治疗方法，进一步提高OSAHS伴认知功能障碍患者的生存质量。目前大部分研究样本都较小，今后应加大样本量进行前瞻性研究。目前国内较少医院开展术前上气道CT成像检查项目，而该项目可为术中定位、术后评估及手术方案的制定提供重要参考依据，具有重大推广价值。同时，今后研究可结合机器学习分类等深度学习方法对本病进行预后评估、疗效预测及疾病严重程度分级等。