重症药疹严重程度评价系统（二）

陈晶晶，苏玉华，施辛，陈玲玲

（续上期）

2.4 SCORTEN评分系统用于疗效辅助评价

SCORTEN评分系统提出后，有学者利用该评分系统评估治疗药物的疗效。Trent等[20]回顾性分析使用静脉注射用免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）治疗的16例TEN患者。利用SCORTEN评分系统，预测病死率为36.3%，实际病死率为6.25%，标准病死率比（standard mortality ratio，SMR）为0.17，由此得出结论，即通过IVIG治疗的患者病死率较未行IVIG治疗的患者低83%，从而肯定了IVIG治疗TEN患者的疗效，表明IVIG治疗可显著降低TEN患者的病死率。

另外，Bachot等[21]进行了一项关于IVIG治疗对TEN进展以及患者病死率影响的前瞻性非对照研究。此研究得出与Trent等相反的结果，即实际病死率大于预测病死率，表明IVIG治疗并不能有效降低TEN患者的病死率，不建议TEN患者常规使用IVIG，尤其是肾功能受损的患者。

造成这种差异的原因，一种可能是研究样本选择标准不同，如Trent等的研究样本中无SJS患者，而Bachot等的研究样本包含SJS患者，另外研究样本中包含的患者的基础疾病不同。第二种可能是使用的IVIG产品不一样，其包含的成分或成分比例可能不同，含有蔗糖型有一定的肾毒性，不能排除可能因此加重患者肾功能受损，最终导致患者死亡；第三种可能就是二者使用的IVIG剂量不一样，4 g/kg与2 g/kg的差别；第四种可能从发病到使用IVIG治疗之间的时间不同，3.5 d vs 4.2 d。还有一种可能就是，二者均是以SCORTEN评分系统预测的病死率与其实际病死率相比较，问题也可能出在SCORTEN评分系统上，所以该评分系统用于评价药物的治疗反应的合理性仍有很大的挑战。

Zhu等[11]通过回顾性研究61例TEN患者来评估SCORTEN评分系统在中国应用准确性的同时，以其中55例为另一组，用来比较糖皮质激素与糖皮质激素联合IVIG的治疗效果。其中16例单用糖皮质激素，39例联合治疗，单用糖皮质激素组实际病死率31%，SMR为123.92%；而联合治疗组实际病死率为13%，SMR为53.53%。结果表示IVIG联合糖皮质激素治疗相对于单用糖皮质激素，有降低病死率的趋势，并且也可缩短住院时间以及糖皮质激素减量时间。Zhu等[11]的研究结果表明，尽管治疗方式存在差异，但不会改变SCORTEN评分系统在中国人口中的预测能力，他们通过SCORTEN评分系统进一步对比单用糖皮质激素与联合IVIG治疗之间治疗效果，结果显示，联合治疗有降低病死率的趋势，且能更快阻止疾病的进展，但由于该研究没有包含SCORTEN 6分及7分的患者，所以对于病情危重的TEN患者，这些研究成果的适用性仍然是未知的。

结合各学者利用SCORTEN评分系统评估治疗药物疗效的经验，可以发现一定的问题，如没有随机分组，各分组分别包含的患者样本的基础、临床变量基线不一致（如患者的基础疾病、年龄等不一致），但这也与TEN发病率低、病死率高相关，以至没有足够多的观察患者，而且随机分组也违背伦理。但就理论上来说，SCORTEN评分系统如果用于评价药物疗效，需随机分组，各分组样本基线需一致，且应该包含各个分值相关的详细资料，这样评价药物疗效才会更加准确。

2.5 SCORTEN评分系统的反对和改良意见

自SCORTEN评分系统推出后，也有很多学者持批判态度，要求进一步评估SCORTEN评分的准确性，另外还有一些学者怀疑SCORTEN评分的普遍适用性。Imahara等[22]在美国通过回顾性分析109例TEN患者，结果表明SCORTEN评分显著高估实际病死率，认为差异的原因可能是重症患者尤其是TEN患者的一般护理，美国与欧洲不尽相同，同时认为侧重于支持性护理以及皮肤保护原则的标准化治疗途径有助于改善TEN患者预后。Hague等[23]报道了1例24岁的TEN患者，早期严重的呼吸道受累是导致患者最终死亡的重要因素，但SCORTEN评分并没有反映出由于其呼吸道受累而导致的不良预后。Spornraft-Ragaller等[24]认为SCORTEN评分不能充分区分严重受累的患者。Sekula等[25]通过包含在严重药物皮肤不良反应登记处（Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions to Drugs，RegiSCAR）研究以及早期的欧洲严重药物皮肤不良反应病例对照管制处（European Ongoing Case Control Surveillance of Severe Cutaneous Adverse Reactions，EuroSCAR）研究中的大量数据评估SCORTEN评分系统的预测能力，认为SCORTEN评分系统预测能力总体能接受，但稍低估实际病死率，并设计了一个辅助评分（auxiliary score，AS），AS包含3类变量，分别为年龄（31～55岁，56～75岁，＞75岁）、受累体表面积＞30%、有癌症或者恶性血液病，其中56～75岁权重为2分，＞75岁权重为3分，其余均为1分，AS的校准度较好但区分度差，AU-ROC为0.72，在缺乏实验室参数的回顾性研究中，它可以作为一个备选评分。Vaishampayan等[17]通过前瞻性研究10例诊断为TEN或SJS/TEN的患者，分析其第1天及第5天预测病死率（利用SCORTEN评分系统）及实际病死率进一步研究SCORTEN评分系统预测病死率的准确性。最终就印度次大陆的背景下提出以下建议：受累区域BSA在评分中，可能需要更多权重（如10%～30%=1分，＞30%=2分）；除了恶性肿瘤，其他系统性疾病如早已存在的糖尿病、肺结核、心脏病、其他严重的慢性疾病在计算SCORTEN时应该包括进去；SCORTEN评分应计算第1天及第5天来获取更准确的数字及预后（该10例患者中，结果表明第5天预测能力更佳）。但此研究样本量过少，且提出的推测并未通过统计学数据分析，所以准确性尚需进一步评估。同样地，在Bansal等[18]的研究中，认为使用SCORTEN连续分析相对于仅分析入院第1天更准确，且基于所研究群体的微小修改可提高原始SCORTEN评分的预测准确性。2.6 TEN患者病情评价的其他相关研究

还有一些学者提出SCORTEN评分系统的局限性，分析影响TEN患者病情的预后因素。Yeong等[26]回顾性研究了台湾大学附属医院烧伤中心2000—2006年TEN患者资料，共16例患者纳入研究。结果表明血清碳酸氢盐＜20 mmol/L是最重要的死亡危险因素，可以作为预测住院病死率的标志。

SCORTEN评分系统的7个指标是国内外普遍接受的影响TEN患者的预后因素，然而，有学者认为乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）与TEN之间有一定的关联。临床上血清LDH及其同工酶的测定主要与心脏、肝脏疾病及肿瘤等相关。但有研究表明，血清LDH与表皮损伤有关，可见于多种皮肤疾病，包括特应性皮炎及剥脱性皮炎[27,28]。Yun等[29]研究了血清LDH与SJS及TEN之间的联系，认为血清LDH可作为评估TEN早期阶段疾病严重程度的一个新型标志。这些研究成果为在临床上评估药疹患者病情提供一个新的参考意义。

另外，有学者提出除SCORTEN评分系统以外的评分工具。Ducic等[30]在2002年通过回顾性研究来自Baltimore烧伤中心的56例TEN患者，主要通过研究变量如年龄、种族、性别、受累体表面积、基础疾病、脓毒症、糖皮质激素使用、发病至入院的时间间隔对TEN病死率的影响。结果显示，与病死率显著相关的因素为年龄、脓毒血症的存在（入院时）、受累体表面积，最终通过多变量模型总结出病死率公式，即-11.5+[10%年龄+3%受累体表面积+5.75（脓毒症存在时）]，虽然该公式准确性尚未得到验证，但这也为TEN患者的预后评估提供了一个比较简便的方式。

3 药物反应伴嗜酸粒细胞增多及全身症状（drug eruption with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）的病情评价

DERSS也被称为药物超敏反应综合征（druginduced hypersensitivity syndrome，DIHS）。DRESS 通常包含皮肤表现以及全身症状如发热、嗜酸粒细胞增多及内脏损害[31]。有人认为SJS/TEN和DRESS是不同的疾病，也有人认为它们只是皮损形态不同，但均被认为是T淋巴细胞介导的迟发型超敏反应，并有一些共同的临床特征，如致病因素[32,33]。DRESS的病死率约为10%[8]。

SCORTEN评分系统是在SJS、TEN患者的资料基础上设计开发出来，且已经得到较多的应用，但没有DRESS相应的预后评价系统。Wei等[34]在2011年回顾了91例台湾的病例，试图确定影响DRESS预后的因素，研究的变量来源于SAPSⅡ，变量研究以及变量分界点参考了Bastuji-Garin等开发SCORTEN评分系统，最终确定了5个独立预后因素，包括疾病早期阶段即入院当天3个指标（心率＞90次/min、白细胞计数＞12 000/mm3、呼吸＞20次/min），以及疾病高峰阶段的2个指标（凝血功能障碍、消化道出血）。另外，该作者发现如果DRESS患者早期存在持续性的全身炎症反应综合征，病死率会更高。虽然确定的这5个独立预后因素尚未验证，但他们的研究为重症药疹中的DRESS的预后提供了评估的依据，从而可以早期识别DRESS病情的严重程度，进而通过适当干预，最终改善DRESS患者的预后。

Yang等[35]分析了韩国首尔大学医院的病例，同时研究了SJS、TEN以及DRESS的预后因素，认为血小板减少是导致SJS或TEN患者住院时间延长的预后因素，而白细胞增多是导致DRESS患者延长住院时间的预后因素。一项来自台湾的研究，表明高嗜酸粒细胞计数绝对值以及多基础疾病为DRESS的不良预后因素[36]。

陈玲玲等[37]和闫志华等[38]分别在用肿瘤坏死因子（TNF）α拮抗剂治疗DRESS患者（其中闫志华等收治的患者疑似为DRESS）过程中，因考虑到DRESS和TEN均为系统性疾病，从而参考SCORTEN评分系统来评估DRESS患者的病情严重程度，这为DRESS患者病情评估提供了一个新思路，但其准确性需要进一步的研究设计及验证。考虑到DRESS和SJS/TEN的死亡原因大致类同，皮损面积通常均＞BSA的10%，所以，有理由相信，SCORTEN评分系统如果用于DRESS患者，非皮损的6分可能更有意义。

4 药疹皮损面积和严重程度指数（drug eruption area and severity index，DASI）

皮肤损害在重症药疹中是重要的临床表现，但是重症药疹的皮损严重程度尚无统一的评价标准。陈玲玲等[37]仿照并改良了湿疹面积和严重程度指数（eczema area and severity index，EASI）、 银 屑 病 面积和严重程度指数（psoriasis area and severity index，PASI），设计了DASI，尝试以数据具体化记录皮损演变情况。具体方法为：①评价疾病面积：无皮损计为0；＜10%计为1；10%～29%计为2；30%～49%计为3；50%～69%计为4；70%～89%计为5；90%～100%计为6；②评价皮损严重程度：红斑（E）、浸润或水肿（I）、糜烂或水疱（Ev）、脱屑或鳞屑（D），每个特点用0～3分评价：0为无，1为轻度，2为中度，3为重度。鳞屑或脱屑则反向评分；③评价黏膜损害：黏膜部位评分：考察眼、鼻、口腔、生殖器、肛门直肠共5个部位的黏膜。眼、口腔黏膜受累分别计2分，其余部位则各计1分（眼部黏膜损害严重者可致失明、口腔黏膜损害严重影响进食，故加重其权重）。黏膜损害严重程度用0～3分评价：0为无，1为＜5个水疱；2为＞5个水疱和（或）轻度糜烂；3为重度糜烂。DASI总评分=（E头+I头+Ev头+D头）× A头×0.1+（E上肢+I上肢+Ev上肢+D上肢）×A上肢×0.2+（E躯干+I躯干+Ev躯干+D躯于）×A躯干×0.3+（E下肢+I下肢+Ev下肢+D下肢）×A下肢×0.4+黏膜部位评分×黏膜损害严重程度评分。公式计算评分值为0～93。评分越高表示皮损情况越严重。

陈玲玲等[37]在单纯使用TNF-α拮抗剂成功治愈1例并发糖尿病的别嘌呤醇导致的DRESS中，使用DASI评分评估患者治疗前（64.8分）、治疗后第2天（62.4分）、治疗后第3天（54.8分）、1周后（20.2分）、2周后（8.0分）、3周后（1.2分）、5周后（0.4分），该患者的皮损由全身弥漫性水肿性红斑、斑丘疹、右侧背部浅糜烂面、阴囊潮红、局部轻度糜烂，到逐渐出现脱屑，皮损颜色转暗，直至最后皮损消失，躯干轻度色素沉着。这期间DASI评分随着患者皮损好转，评分逐渐下降，间接评估了TNF-α拮抗剂的临床疗效。

吕玲玲等[39]在观察重组Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（rhTNFR∶Fc）对重症职业性三氯乙烯药疹样皮炎的治疗效果时，使用DASI评分以及DASI改善程度[DASI改善率（%）=（治疗前DASI-治疗后DASI）/治疗前DASI×100%]等评价指标，以达到 DASI改 善 50%（DASI 50）、75%（DASI 75） 和90%（DASI 90）患者例数及比例作为临床疗效评判指标，联合其他指标如血清TNF-α浓度，共同评估rhTNFR∶Fc的临床疗效。该研究中的患者分型，既有SJS/TEN，也有红皮病型和DRESS型。最终结果显示，DASI评分可以反映多种形态的三氯乙烯药疹样皮炎患者的皮肤黏膜损害程度，也可以辅助评价治疗药物的临床疗效。

Ling等[40]报道了1例用TNF-α拮抗剂成功治疗重症多形红斑药疹的患者，该患者有胃溃疡出血的基础疾病，故采用TNF-α拮抗剂治疗，病程中记录了DASI评分的变化，总结出DASI评分的连续动态曲线，与患者皮损严重程度保持一致，说明DASI评分系统可以良好地反应重症药疹的皮肤黏膜损害程度。

DASI评分系统参照了公认的EASI和PASI，覆盖了重症药疹时皮肤黏膜的各种形态，又给予黏膜损害更高的权重，相比于既往单纯以是否出现新皮损作为皮肤损害的重要指标，考虑到重症药疹患者的治疗和恢复过程中皮肤黏膜损害的此消彼长常态，DASI评分可能可以较为准确地判断皮肤黏膜损害。

综上所述，重症药疹病情危重，治疗困难，所以早期诊断，及时评估患者病情严重程度以及早期治疗至关重要。目前重症药疹的评分系统如SCORTEN评分原则上仅针对TEN及SJS患者，对其他类型的重症药疹无相应的评估能力。而DASI可以评价各型重症药疹患者皮损严重程度，对患者病情评估及指导治疗有一定的作用。如果将SCORTEN评分系统与DASI评分系统相结合，似乎有互补的效果，但这需要进一步的临床试验研究。总的来说，重症药疹还需进一步完善其评分系统，以对患者病情作出更准确的判断，指导进一步的治疗，从而降低重症药疹的病死率。