脑出血血肿周围水肿影像学变化及临床转归研究进展

许嘉玮 黄凯滨 潘速跃

南方医科大学南方医院（广州510515）

脑卒中是世界上第二大死亡原因。据报道，自发性脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）占全世界脑卒中的10%～15%［1］，在亚洲国家中占20%～30%［2］。在中国，脑出血的发病率为（27.1～77.1）/10 万。急性期脑出血病死率可高达30%～40%，1 个月内病死率约40%［3］，1年内病死率约50%，5年的病死率高于70%，而幸存者中仅12%～39%未遗留残疾［4］。ICH 最初数小时造成的损害是血肿形成对周围脑组织的机械压迫，其后的血肿的物理性占位效应、炎症反应、凝血级联反应、凝血酶激活和红细胞裂解等因素可以导致血肿周围水肿（perihematomal edema，PHE），引起更严重和持久的损害，导致预后不良［5］。血肿周围水肿作为脑出血后二次损伤发生的关键性因素，其发生、发展、严重程度直接与患者的脑功能损害程度及预后相关，是脑出血患者颅内压增高、脑疝甚至死亡的主要原因［6-7］。既往神经保护的目标都是减轻神经元的损伤，脑出血的治疗上也是更多地关注血肿的消除，而脑水肿往往被认为是继发性事件而受到忽略。近年来，随着对脑水肿的分子机制及在脑损伤中重要性的重新审视，这种看法才逐渐转变。迄今为止还没有有效的治疗方法能从源头上防治脑水肿，因此进一步深入研究血肿周围水肿的演变规律及防治手段具有重要意义［8］。目前临床上诊断ICH 以及观测血肿周围水肿的情况最直观、简便的影像学方法是头颅CT 平扫［9-12］。通过不同时间点的头颅CT 检查，可以观察ICH 患者PHE 的演变过程。近年来越来越多的研究开始通过头颅CT 这种影像学方法探索PHE 更科学的体积测量及严重程度评估手段，寻找水肿动态演变规律及其对预后的影响。现就血肿周围水肿的影像学评估方法、影像学变化及转归作系统性总结，以期为进一步研究PHE 提供新的研究方向及为改善脑出血患者的临床预后提供新的治疗思路。

1 PHE 的影像学演变过程

在ICH 的超早期，由于血凝块回缩释放水分及渗透活性物质如蛋白质、电解质等引起血肿腔外胶体渗透压增高，腔内静水压降低，引起血管源性脑水肿。其后凝血酶的大量生成，催化凝血级联反应，活化星形胶质细胞及小胶质细胞，促使血脑屏障崩解［13-14］，使得脑水肿快速增长、达峰。因此，在急性期（包括超急性期），血肿周围可见低密度带环绕，即为水肿带，CT 值约为5～33 HU。此时血肿和水肿均产生占位效应，可造成脑室沟池受压及中线结构移位，严重的可并发脑疝。紧接着血肿中的红细胞破裂、降解产生大量血红蛋白、铁离子。这些红细胞降解产物诱导的神经毒性会进一步破坏血脑屏障，加重脑水肿［15］，形成迟发性水肿。在脑出血亚急性期的头颅CT 上就表现为血肿密度开始逐渐减低，而水肿从明显到逐步减轻，水肿周边吸收，中央仍呈高密度，出现融冰征，增强扫描可见环形强化，呈现靶征。慢性期病灶呈圆形、类圆形或裂隙状的低密度影，病灶较大者可呈囊性低密度区。WU 等［16］通过一项纳入861 例患者共1 463 次头颅CT 平扫检查的研究，构建了发病后21 d 内的水肿增长模型：水肿拓展距离增长（edema extension distance growth）=0.162×days exp（-0.927），R2=0.82。他们发现ICH 脑水肿的增长率（cm/d）与发病后时间（d）呈较强的负相关。目前普遍认为在脑出血发病的前3 d 里PHE 增长最快，而亚急性期的水肿拓展距离增长率明显下降［17-18］。水肿体积在第3～5 天达峰，并在发病后2～3 周开始好转［18-21］。

2 PHE 的影像学评估方式

近年来，越来越多学者开始深入研究PHE 的发生发展，通过文献复习，笔者发现已有许多不同的对PHE 体积测量及严重程度评估的方法，可针对不同的病灶特点或不同的时间点对PHE 进行测量评价。

2.1 测量PHE 体积的方法 测量血肿周围水肿体积的方法主要有两种，一种是沿用较为简便的计算血肿体积的多田公式［22］，多适用于形状规则的血肿及水肿。多田公式计算方法为血肿体积= A × B × C ÷2（A 为血肿最大层面最大直径，B 为血肿最大层面中与A 垂直的直径，C 为血肿出现的层面数×层宽）。采取上述方法计算总病灶体积及血肿体积，即可得血肿周围绝对水肿体积=总病灶体积－血肿体积。该方法对于椭圆形的血肿及水肿测量较准确，且其计算方法简便，临床上易操作，运用较为广泛。但对于出血量较大、形态不规则的血肿、水肿则欠精准［23］。另一种是较为精确的半自动阈值法，可得出适形的、准确的PHE 体积。该方法是利用一些影像学软件如Image J、3D-Slicer、MIStar 等将头颅CT 三维重建，通过设置阈值（5～33 HU）［24］自动识别并标记水肿区域，必要时还可将水肿区域与其他脑组织完全分离开，从而显示水肿的三维形状，计算体积。这种方法根据CT 值阈值确定水肿范围，减少了人为测量误差，使结果更加精确。即使形态不规则，也可以得出较为准确的数据。

2.2 评估PHE 严重程度的方法 目前，在临床研究中对PHE 严重程度的评估方式主要包括但不限于血肿周围绝对水肿体积（perihematomal edema absolute volume，PHEAV）、血肿周围相对水肿体积（relative perihematomal edema，rPHE）、血肿周围水肿绝对增长值、血肿周围水肿增长率（perihematomal edema expansion rate，PHEER）、水肿扩展距离（edema extension distance，EED）等。PHEAV 的计算方法如前述，是直接评价水肿大小的指标，仅能反应某一时刻的水肿情况，无法反映急性期PHE 的演变［25］。rPHE 是水肿体积与血肿体积的比值，可一定程度上控制血肿体积对评估水肿严重程度的干扰，但随着后期血肿的吸收，或人为干预血肿清除，rPHE 将趋于无限大［26］，且rPHE 受到水肿体积和血肿体积的共线性强以及小血肿与大血肿相比有不成比例地增高趋势的限制［25，27］。血肿周围水肿绝对增长值［20］是指发病后某次复查CT 的PHEAV 与基线PHEAV 的差值，可反映一定时间内PHE 的体积变化。URDAY 等［28］提出的血肿周围水肿增长率=（发病后复查CT 的PHEAV-基线的PHEAV）/（发病后复查CT 的扫描时间-基线CT 扫描时间），可能是一个更为稳健的评估方式，能够在较小的病例数中识别PHE 与临床结局之间的关系。水肿拓展距离是PARRY-JONES 等［29］提出的，将血肿及整个病灶区域分别看做球体，EED 则为两个球体的半径差，即EED 是一个相对独立于血肿体积的评估指标，代表血肿周围水肿的平均厚度。在以治疗PHE 为目标的急性期ICH 临床研究中，与PHEAV及rPHE 相比，利用EED 作为结局指标可以减少75%的样本量。在EED的基础上，又有学者提出了水肿拓展距离增长率（edema extension distance growth rate，EEDGR，mm/d）［16］，即EEDGR =（本次CT 的EED-上一次CT 的EED）/（本次CT 的时间-上一次CT 的时间），更直观地评估水肿增长的情况。迄今为止，关于PHE 严重程度评估方式的研究均是建立在血肿周围水肿体积和（或）血肿体积的基础上，血肿体积对水肿严重程度的影响尚不明确，如何能更好地控制血肿体积对水肿评估的干扰仍需要更加深入研究和寻找更优的方法。

3 PHE 的影像学变化与病情转归的关系

已有许多临床工作者关注到PHE 的演变及其与预后的关系，从不同的时间点、不同的评估方式对ICH 患者的PHE 及预后等开展研究。虽然已有很多研究发现PHE 与预后有关，但由于PHE 持续时间长、评价方式多样化且无统一的金标准，PHE 对预后的影响存在较多的争议。

3.1 超早期的血肿周围水肿 在ICH 发病的超早期，血肿周围水肿已开始形成，血肿周围绝对水肿体积对患者预后有一定的预测价值。有学者通过分析头颅CT 平扫中血肿周围水肿面积最大的层面，计算血肿周围水肿的绝对面积，发现血肿周围水肿绝对面积是30 d 死亡率的独立预测因素，且此评估方式简单又无需额外的技术或成本，可以加速医生对超急性期ICH 患者的诊疗干预［30］。一项前瞻性观察队列研究［31］发现脑出血超早期基线水平的PHEAV是ICH 患者90 d 预后不良（mRS ≥3）的预测因素。BAKHSHAYESH 等［32］纳入了98 例ICH 患者，通过多因素回归分析发现入院时越小的PHEAV、越大的血肿体积以及高龄、糖尿病、高NIHSS 评分均是住院期间病死率的重要预测因素。另一项单中心前瞻性队列研究［25］纳入了133 例病例，单因素分析下发病时的血肿周围相对水肿体积与出院时的预后无关（P= 0.713），而PHEAV 则与出院时的预后相关（P=0.009）。且在纳入其他已知影响预后的因素后的多因素回归分析模型中，当出血量小于30 mL 时PHEAV 是预后不良的显著预测因子（OR=1.123，95%CI：1.021～1.273，P= 0.034）。而GEBEL 等［27］通过对142 例超急性期自发性幕上ICH 患者发病3 h 内的CT 及发病20 h 后的CT 进行分析发现PHEAV 既不能预测死亡也不能预测功能结局，但血肿周围相对水肿体积对患者的3 个月功能不良预后有较强的预测作用（比值比，每1.0 单位增加0.09［100%］；95%CI：0.01～0.64，P= 0.016），对死亡没有预测作用。在控制了已知的影响预后的预测因素下，ICH 发病后24 h 的血肿周围水肿增长率是90 d 死亡率及功能预后不良的显著预测因子［28，33］。YANG 等［34］通过研究1 138 例患者发病6 h 内的CT 及发病24 h 的CT 的表现，提示水肿体积和血肿体积密切相关，血肿位置、脱水治疗等因素均是血肿周围水肿绝对增长值的独立预测因素，而血肿周围水肿绝对增长值与死亡、90 d 致残率显著相关。以上的研究提示在ICH 发病超早期，水肿刚开始形成，水肿绝对体积大或水肿增长快可能与预后不良相关。而水肿相对体积可能在超早期受血肿影响过大，其评价水肿严重程度、对预后的预测作用可能需要更多的数据进一步分析。

3.2 高峰期的血肿周围水肿 ICH 发病后血肿周围水肿的增长在3～5 d 达峰，血肿周围水肿绝对增长值、EED、EED 增长率等被证实与ICH 患者预后相关。单中心回顾性队列研究指出多因素分析中脑水肿达峰时高的PHEAV是ICH 患者出院时的不良预后的独立危险因素［OR=0.977 ，95%CI：0.957～0.998］［19］。MURTHY 等［20］在一项纳入596 例ICH 患者的研究中发现只有在基底节出血且出血量小于30 mL 时，72 h 的血肿周围水肿绝对增长值与预后不良正相关，且是预后不良的独立危险因素。他们的进一步分析指出72 h 血肿周围水肿增长率越大，死亡率越高（OR= 2.63，95%CI：1.10～6.25），提示72 h 血肿周围水肿增长率是死亡率及预后不良的独立预测因素［35］。一项系统评价［36］纳入了关于ICH 后PHE 的6 项前瞻性研究和15 项回顾性研究，通过荟萃分析显示ICH 发病后72 h 的血肿周围水肿增长率与90 d预后不良显著相关（OR=1.54，95%CI：1.04～2.22，P＜0.001），可能可以作为ICH 预后的预测因子。ARIMA 等［37］对270 例患者的临床资料进行了整理分析，结果显示，入院至ICH 后72 h 内水肿的绝对增长并不能独立预测不良结果（定义为90 d 内死亡或依赖）。随后在对1 138 例患者的分析中发现，血肿周围水肿的绝对增长值确实独立地预测了不良结果［34］。EED增长率是ICH 后6 个月死亡率的独立影响因素（OR= 1.60；95%CI：1.04～2.46，P=0.032），EED增长率高的患者中发生中线移位（50%vs.31%，P＜0.001）、脑疝（12%vs.4%，P＜0.001）、6 个月死亡率的概率越大（46%vs.26%，P＜0.001）［16］。这些研究表明在脑出血后高峰期的血肿周围水肿极有可能对预后有预测作用，未来仍需要更大的样本量、更准确的测量方法和更多的时间点来进一步研究PHE 在ICH 中的预后作用以及预测ICH 预后的最佳测量方法。

4 结语

血肿周围水肿是脑出血后不可避免的可致死的损伤。随着对血肿周围水肿的研究日益深入，其在影像学上的演变规律也逐渐明朗。就目前已有的研究来看，许多不同的评估方式均提示PHE 可能与预后相关。但如何评估PHE 的严重程度、如何较好地控制血肿体积对PHE 的干扰，以及在时间点的选择上仍存在较多的争议，仍需要更多的数据及相关的研究来进一步探讨。故可继续探索更科学、有效的评价PHE 严重程度的方法，进一步研究PHE的转归，相信在不久的将来可寻找到脑出血后水肿的治疗新策略，逐步攻克脑血管病的诸多难题。