伴与不伴肾炎的系统性红斑狼疮患者血管内皮功能研究

刘春秋 陈洁 柳红 陶山

重庆三峡中心医院1肾内科，3儿科，4超声科（重庆404000）；2西南医科大学附属医院风湿免疫科（四川泸州646000）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是多系统受累的慢性自身免疫性疾病，冠状动脉粥样硬化性心脏病是其致死的主要原因之一［1］。研究发现，SLE 患者的亚临床动脉粥样硬化的患病率较正常人是明显增加的［2］，而伴有肾炎的SLE 患者较不伴肾炎的SLE 患者更容易发生心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）［3］，早期发现并早期诊治可明显改善患者预后。在动脉粥样硬化的过程中，血管内皮细胞起到了关键的作用，内皮功能障碍是动脉粥样硬化的早期改变，血管内皮依赖性舒张功能失调在明显的动脉粥样硬化形成之前就已经出现［4］。正是因为内皮细胞的重要性，评估其功能的各种检查得以发展，例如颈动脉内膜中层厚度（CIMT）和肱动脉内皮依赖性舒张（flow-mediated vasodilation，FMD）［5］。本研究通过高分辨率超声对伴与不伴肾炎的SLE患者CIMT 和FMD 的检测，并且分析其相关性，从而探讨SLE 患者动脉粥样硬化的风险是否增加，伴与不伴肾炎的SLE 患者是否有不同，为早期诊断及是否需要早期干预治疗提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2015年8月至2017年8月我院住院及门诊SLE 女性患者80 例，其中40 名患有狼疮肾炎，年龄18～45 岁，均符合1982年美国风湿学会（ACR）SLE 诊断标准。根据SLEDAI 评分，0～4 分基本无活动，5～9 分轻度活动，10～14 分中度活动，≥15 重度活动［6］。收集患者临床病史、全身系统检查、实验数据，包括血沉（ESR）、肾功能测定（尿素、肌酐）、空腹血糖、空腹血脂、C 反应蛋白（CRP）和24 h 尿蛋白等。排除以下患者：不愿意配合、其他合并症（2 型糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、任何类型的感染以及活动性肾炎）、现在及既往吸烟史、既往接受过颈部放射、颈动脉外科手术史、主动脉或颈动脉外伤史。本研究已通过医院伦理委员会的批准。

1.2 仪器与方法 使用Toshiba Aplio 500 彩色多普勒超声诊断仪，线阵探头频率5～12 MHz。所有的超声测定均在一天同一时间由同一检测人员在同一安静、室温20～25 ℃的房间内检测，患者要求空腹，禁食8 h，不在月经期，不允许饮茶、咖啡或其他可能影响血管检测的饮料，并且在测试前24 h 不允许行任何剧烈的体力活动。仰卧休息10 min。

1.2.1 CIMT 检测 双侧颈总动脉壁厚度的双侧评估，患者仰卧，颈部伸展并将下巴转向被检查侧的对侧，以左右颈总动脉的常规平均值（mm）为标准，CIMT 值低于0.9 mm 被认为是正常的，＞0.9 mm 提示内膜增厚，而＞1.3 mm 提示动脉粥样硬化斑块。

1.2.2 FMD 检测 右上肢外展15°，掌心向上，同步记录心电图。在右侧肘关节以上约2 cm 处扫查肱动脉，选择可清晰显示肱动脉内膜面的一段血管，用记号笔在患者皮肤上标记探头位置以保持加压前后测量部位一致。反应性充血诱导方法：将血压袖带置于前臂肘关节下2 cm 处，充气加压至180～220 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa，保证比受检者肱动脉收缩压高60 mmHg 以上，受检者收缩压低于120 mmHg 时采用180 mmHg），持续5 min，然后迅速放松袖带。局部放大图像，在基础状态加压期以及放气后约15、30、45、60、75、90 s时分别储存3 个心动周期的动态图像。在心电图R 波顶点测量基础状态时和反应性充血期肱动脉内径，即肱动脉前后内膜之间的距离。基础状态肱动脉内径取3 个心动周期平均值，反应性充血期选取平均值最大的一个作为反应性充血后内径。血流介导的肱动脉内皮依赖性舒张（flow-mediated vasodilation，FMD）=［（反应性充血后肱动脉内径-反应性充血前肱动脉内径）/反应性充血前肱动脉内径］×100%。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0 统计软件分析，所有数值均表示为平均值± 标准差，组间使用方差分析或t检验，采用Pearson 相关系数分析检测相关性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组临床特征、SLEDAI 评分比较 各组临床特征、SLEDAI 评分见表1。在伴有肾炎和不伴有肾炎的SLE 患者中，血沉、尿素、肌酐、空腹血糖、CRP、高密度脂蛋白、24 h 尿蛋白和SLEDAI 差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 各组临床特征及SLEDAI 评分比较Tab.1 Clinical，laboratory characteristics and SLEDAI score of the studied groups ±s

表1 各组临床特征及SLEDAI 评分比较Tab.1 Clinical，laboratory characteristics and SLEDAI score of the studied groups ±s

注：两组比较，*P ＜0.05

年龄（岁）病程（年）收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）血沉(mm/h)尿素（mg/dL）肌酐（mg/dL）低密度脂蛋白（mg/dL）高密度脂蛋白（mg/dL）空腹血糖（mmol/L）甘油三酯（mg/dL）总胆固醇（mg/dL）CRP（mg/dL）24 h 尿蛋白（g/d）SLEDAI不伴狼疮肾炎的SLE 患者30.21±6.32 2.28±1.54 125.52±9.21 77.52±8.57 28.14±8.49*26.14±9.84*0.758±0.31*76.14±14.27 39.23±4.85*5.33±0.25*197.36±16.58 201.62±18.76 5.26±2.41*0.25±0.12*9.05±5.39*伴狼疮肾炎的SLE 患者29.72±6.47 2.10±1.26 126.81±9.54 78.24±9.02 48.27±13.85*57.36±28.04*1.64±0.83*77.96±14.57 34.11±7.69*5.62±0.35*196.83±17.26 203.62±17.45 15.17±5.64*1.82±0.48*28.42±7.18*

2.2 各组CIMT、FMD 比较 各组CIMT、FMD 比较见表2。FMD 在伴有肾炎的SLE 患者中低于较不伴有肾炎的SLE 患者，差异有统计学意义（P＜0.05），CIMT 差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 各组CIMT 及FMD 比较Tab.2 CIMT and FMD of the studied groups±s

表2 各组CIMT 及FMD 比较Tab.2 CIMT and FMD of the studied groups±s

注：两组比较，*P ＜0.05

CIMT（mm）FMD（%）不伴狼疮肾炎的SLE 患者（n=40）0.53±0.12 16.85±8.12*伴狼疮肾炎的SLE 患者（n=40）0.52±0.95 12.56±8.19*

2.3 各亚组间相关性分析 所有SLE 患者的亚组分析显示：（1）年龄≥25 岁的患者CMIT 值明显高于年龄＜25岁的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；（2）年龄≥25 岁的患者FMD 低于年龄＜25 岁的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；（3）SLEDAI 评分≥18 的患者FMD 低于SLEDAI 评分＜18 的患者，差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。其他亚组（包括病程、CRP）则显示CIMT 和FMD 在组间均无显著差异（P＞0.05）。在40例不伴有肾炎的SLE患者中，CIMT 及FMD 在各组均无显著差异（P＞0.05）。在40 例伴有肾炎的SLE 患者中亚组分析显示：（1）年龄≥25 岁的患者CMIT 值明显高于＜25 岁的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；（2）FMD 在病程≥2年的患者中低于病程＜2年的患者，差异有统计学意义（P＜0.05，表4）。而在其他亚组分析显示（包括SLEDAI 评分、CRP），CIMT 及FMD 在各组差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 所有SLE 患者根据年龄和SLEDAI 评分分组比较CIMT 及FMDTab.3 Subgroup analysis of CIMT and FMD in SLE patients according to age and SLEDAI score ±s

表3 所有SLE 患者根据年龄和SLEDAI 评分分组比较CIMT 及FMDTab.3 Subgroup analysis of CIMT and FMD in SLE patients according to age and SLEDAI score ±s

注：两组比较，*P ＜0.05

CIMT（mm）FMD（%）年龄（岁）＜25（n=29）0.50±0.07*16.83±10.51*≥25（n=51）0.55±0.01*13.27±7.35*SLEDAI＜18（n=43）0.53±0.12 16.32±7.63*≥18（n=37）0.52±0.07 12.86±9.66*

3 讨论

SLE 是慢性多系统损害的自身免疫性疾病，有广泛血管损害，患者免疫复合物沉积于血管壁，血管舒张功能减弱，内皮细胞功能受损［7］。冠状动脉粥样硬化性心脏病是SLE 患者发病和致死的主要原因之一［8］，而伴有狼疮肾炎是SLE 患者发生心血管事件的独立危险因素［9］，早期发现并早期诊治可明显改善患者预后［10］。SLE 患者动脉粥样硬化有较长的亚临床演变期，早期的亚临床动脉粥样硬化可以通过多种方式检测，比如CIMT、FMD、冠状动脉CT、SPECT 监测心肌灌注等。而美国心脏协会推荐CIMT 和FMD 来监测亚临床动脉粥样硬化，由于两者均为无创、无辐射，容易被大众接受，检查费用也较低［11］。

表4 伴肾炎的SLE 患者根据年龄和病程分组比较CIMT 及FMDTab.4 Subgroup analysis of CIMT and FMD in SLE patients with nephritis according to age and course of disease ±s

表4 伴肾炎的SLE 患者根据年龄和病程分组比较CIMT 及FMDTab.4 Subgroup analysis of CIMT and FMD in SLE patients with nephritis according to age and course of disease ±s

注：两组比较，*P ＜0.05

CIMT（mm）FMD（%）年龄（岁）＜25（n=14）0.48±0.05*16.13±11.59≥25（n=26）0.56±0.09*12.92±6.38病程（年）＜2（n=24）0.51±0.72 15.30±9.93*≥2（n=15）0.53±0.09 9.36±5.17*

CIMT 是指通过超声测量颈动脉内膜中层厚度，研究显示颈动脉内膜中层增厚是早期反映动脉粥样硬化的无创性指标，具有显著但适度的预测作用［12］。在此次研究中，CIMT 在伴有肾炎和不伴有肾炎的患者中无明显差异，但是FMD 值在伴有肾炎的患者中更低。CIMT 低于0.9 mm 被认为是正常，0.9 mm 以上则提示内膜增厚，CIMT 值＞1.3 mm 提示动脉粥样硬化斑块，这些变化值在动脉粥样硬化的后期可见。在此项研究中，研究对象的年龄18～45 岁，CIMT 值在25 岁及以上患者较＜25 岁的患者明显升高，CIMT 值显示与年龄呈正相关。在不伴肾炎的SLE 患者中，CIMT 与年龄、病程、SLEDAI 评分或其他参数无明显相关性，但是在狼疮肾炎患者中，CIMT 与年龄呈明显正比，笔者分析这可能有多种因素引起，如研究排除了伴有心血管疾病的SLE 患者；大多数患者激素治疗有效，这可能会降低CRP 从而延缓了动脉粥样硬化的进展；本研究的患者更为年轻。KISS 等［13］有类似的研究报道指出CIMT 在SLE 患者和对照组无显著差异，但是CIMT 会随着动脉粥样硬化的进展而升高，而在有多个心血管合并症的患者中数值达到最高。AMMIRATI 等［14］研究发现CIMT 与SLE 患者的收缩压、低密度脂蛋白胆固醇和体质指数相关，但与疾病活动和病程无关。而周玲等［15］研究发现CIMT 与SLE 患者的疾病活动度呈正相关，造成差异可能是由于本研究将SLE 患者依据有无肾炎进行了分层分析。

内皮功能障碍是动脉粥样硬化的最早的表现，它导致内皮介导的血管扩张功能紊乱［16］。应用高分辨率超声对肱动脉内皮依赖性舒张（flowmediated vasodilation，FMD）的测定，可以在动脉硬化功能性改变的极早期检测出内皮依赖性血管舒张功能受损，具有无创、良好的精确性和可重复性等特点，是检测血管内皮功能的可靠手段［17］，故本研究中通过FMD 来评估血管内皮功能。本研究发现伴狼疮肾炎的SLE 患者的FMD 明显低于不伴有肾炎的SLE 患者，表明了伴狼疮肾炎的SLE 患者的内皮功能异常更明显。此外，在所有的SLE 患者中，FMD 与年龄和SLEDAI 评分呈负相关，在伴有肾炎的SLE 患者中，FMD 与病程呈负相关。SINCER 等［18］研究表明FMD 与SLE 疾病活动性及CRP 均呈明显负相关，与本研究结果相似。本研究的局限性包括样本量较小和横断面设计，下一步将进一步收集较大样本量的CIMT 和FMD 进行相关研究。

总之，本研究表明，SLE 患者伴有肾炎较之不伴有肾炎有更高的疾病活动性和更持久的炎症，将使得动脉硬化的风险更高，导致早期器官损害。早期治疗可能预防内皮功能障碍。FMD 超声检查是非侵入性的，对内皮功能障碍的评估是可重复且有效的。