体外膜肺氧合治疗继发性免疫缺陷并发重症肺部感染

许书添 孙 强 董建华 李世军

病史摘要

现病史44岁男性患者，因“尿检异常3月，发热咳嗽伴胸闷3d”，于2017-12-05入院。

患者2017年9月初劳累后出现肉眼血尿，查血压120/70 mmHg，尿蛋白++，尿隐血+++，血白蛋白33.5 g/L，血清肌酐(SCr)145 μmol/L，尿蛋白定量3.08 g/24h，9月27日于国家肾脏疾病临床医学研究中心行肾活检诊为IgA肾病(中度增殖型，新月体30%，IgA牛津分型MOE1S0T0)。9月30日予甲泼尼龙250 mg/d×6d冲击治疗，后续泼尼松30 mg/d、吗替麦考酚酯(MMF)胶囊0.75 g/d治疗。10月19日查MMF浓度28.89 (mg·h)/L，CD4+1 129个/μl，尿蛋白定量2.37 g/24h，尿红细胞1 440/μl(混合型)，SCr 178.6 μmol/L，血清白蛋白42.4 g/L，调整MMF剂量为1.0 g/d。11月29日复查尿蛋白2.17 g/24h，尿红细胞505.6/μl，SCr 150.3 μmol/L，白细胞15.8×109/L，淋巴细胞10.3%，CD4+533个/μl，同时因频发口腔溃疡、关节酸痛，激素减至25 mg/d，MMF减至0.5 g/d。12月2日患者体温最高39 ℃，伴有畏寒、干咳，活动后有胸闷，当地医院予“青霉素”抗感染治疗后症状加重，12月4日CT提示两肺多发散在片状毛玻璃影(GGO)。12月5日拟“肺部感染”收住入院。病程中患者精神差，乏力，尿量正常，夜尿4次/晚，大便正常。

既往有慢性咽炎10余年，有十二指肠球部溃疡和肺大泡病史。吸烟200支/年，少量饮酒，均已戒除。

体格检查体温38.2℃，脉搏123次/min，呼吸33次/min，血压173/90 mmHg,脉氧95%(面罩吸氧10 L/min)，体质量指数(BMI)22 kg/m2，双肺呼吸运动对称，呼吸急促，双肺叩诊音清，听诊呼吸音粗，两肺可闻及散在细湿啰音。心律齐，心脏无杂音。双下肢无水肿。

实验室检查

血气分析 PH 7.479，吸入氧浓度(FiO2)61%，动脉血氧分压(PaO2) 64.1 mmHg，氧合指数105 mmHg。

血常规 白细胞计数9.9×109/L，淋巴细胞百分数5.90%，血红蛋白91 g/L，血小板计数262×109/L。

尿液 尿蛋白(+)，尿沉渣红细胞67.5/HPF(混合型)，尿蛋白定量0.52 g/24h，尿NAG酶22.1 U/(g·Cr)，尿视黄醇结合蛋白(RBP)4.4 mg/L。

凝血功能 凝血酶原时间12.4s，纤维蛋白原>7 g/L，活化部分凝血活酶时间测定(APTT)30.9s，血浆D二聚体测定0.2 mg/L。

生化 白蛋白25.1 g/L，球蛋白21.6 g/L，尿素氮(BUN)13.2 mmol/L，SCr 161.8 μmol/L,钾3.9 mmol/L,钠136.7 mmol/L,二氧化碳结合力25.6 mmol/L,血糖8.3 mmol/L,白细胞介素6(IL-6)2 339 ng/L,乳酸脱氢酶(LDH)1 024 U/L,降钙素原(PCT)0.549 μg/L(参考值<0.046 μg/L),C反应蛋白(CRP)178.4 mg/L。

免疫学指标 淋巴细胞免疫分型CD4+107个/μl、CD8+97个/μl、CD19+74个/μl、CD20+75个/μl、调节性T细胞5个/μl、流式细胞仪HLA-DR 38.50%(参考值80.65%±11.93%)；免疫球蛋白IgG 3.29 g/L，补体正常。

微生物检查 真菌G试验187.2 pg/ml(正常值<60 pg/ml)；GM试验0.09；结核感染T细胞检测<2.0 pg/ml；病原体九项：抗EB病毒壳抗原IgG抗体(+++)、抗EB病毒壳抗原IgA抗体弱阳性(+/-)、抗肺炎支原体IgG抗体弱阳性(+/-)、余项均阴性；巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、B19、单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV-DNA)均阴性。血培养阴性；痰细菌培养阴性。乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、人类免疫缺陷(HIV)均阴性。

辅助检查12月5日胸部CT：(1)两肺多发斑片、絮状及条索样密度影；(2)两肺上叶多发肺大疱(图1)。

图1 胸部CT(2017-12-05)：两肺多发斑片、絮状及条索样密度影；2：两肺上叶多发肺大泡

诊疗分析

患者中年男性，确诊IgA肾病，给予甲泼尼龙冲击，续泼尼松联合MMF治疗2个月。此次发热干咳伴胸闷起病，体温最高39℃，青霉素治疗无效，CT示两肺多发GGO。入院后复查胸部CT较前明显加重，氧合指数105 mmHg。查体两肺细湿啰音，免疫功能低下(CD4+低至107个/μl)，PCT、CRP升高，病情进展迅速，需考虑以下病原体感染。

细菌性肺炎该患者临床表现为发热、胸闷，干咳，肺部无实变，双肺细湿啰音，血培养未见细菌生长，尽管CRP升高明显，但PCT仅轻度升高，不支持细菌性肺炎。入院后使用莫西沙星主要目的是预防细菌感染。

肺部真菌感染患者有免疫缺陷，发热、干咳，CT示双肺弥漫GGO，真菌G试验阳性，但真菌GM试验阴性，多次痰涂片未见真菌孢子、菌丝，血和痰培养均阴性，亦不支持真菌性肺炎。

巨细胞病毒性肺炎(CMP)典型临床表现为胸闷、高热、咳嗽，无痰或少痰，CT提示双肺多发、呈片状或弥漫分布的GGO，可表现为气腔样实变、胸腔积液、胸膜增厚等。患者入院后查CMV-IgM和CMV-DNA阴性，不支持巨细胞病毒性肺炎。

那氏肺孢子菌肺炎(PCP)临床表现为胸闷、高热、干咳，CT示GGO。该患者有服用激素和MMF病史，CD4+低至107个/μl，真菌G试验阳性，LDH升高，行肺泡灌洗液PCR检测肺孢子菌DNA(+)，可确诊。

其他血结核T细胞检测阴性,其他病原学检查阴性。

诊断(1)重症肺部感染：PCP；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(重度);(2)IgA肾病,慢性肾功能不全急性加重。

诊疗经过

入院后予复方磺胺甲噁唑片(Co-SMZ)、卡泊芬净和莫西沙星抗感染；甲泼尼龙80 mg/d抗炎，利尿剂保持容量负平衡，辅以白蛋白、免疫球蛋白、胸腺肽提高免疫力、抑酸护胃、雾化祛痰、面罩氧疗以及肠内营养等治疗。12月7日胸闷气喘加重，脉氧89%，氧合指数96 mmHg，颈部扪及少许皮下气肿，胸片未见气胸，予面罩接呼吸机无创通气(BIPAP)。12月9日氧合指数降至39.5 mmHg，予气管插管接呼吸机辅助呼吸，采用保护性肺通气策略，SIMV+PS模式，氧合指数43.4 mmHg，经加强镇静和调整呼吸机参数，脉氧升至90%。12月10日患者CRP、PCT反跳，停莫西沙星，改用亚胺培南西司他丁抗感染。12月11日呼吸急促，脉氧下降至40%，氧合指数39.5 mmHg，经俯卧位通气，脉氧升至80%，经过充分准备，于12月11日行体外膜肺氧合(ECMO)治疗。

ECMO的实施

导管置入术与设备连接 ECMO在重症监护病房内建立，应用Maquet ECMO套包，采用Maquet导管(直径分别为17F和21F)，超声引导下静脉穿刺，以左侧股静脉为静脉引流端；右侧颈内静脉为动脉灌注端。采用VV模式，空氧混合器氧浓度设置为80%，初始转速3 000～3 500 r/min，气流量及血流量均为4 L/min，转流成功后氧饱和度升至98%。

抗凝方案 全身普通肝素钠抗凝，负荷剂量1 250 U，后以750 U/h持续泵入，维持ACT在180～220s，APTT在60～80s。

呼吸机参数 根据血气进行调整，ECMO成功后立即下调呼吸机参数(PEEP<10 cm H2O，FiO2<60%)，SIMV+PS模式。

连续性肾脏替代治疗(CRRT)串联ECMO ECMO治疗前患者BUN和SCr有升高趋势(BUN 36.4 mmol/L，SCr 285 μmol/L)，血钾 5.6 mmol/L，遂采用CRRT串联ECMO(模式图如图2)，且CRRT运行期间动脉端和静脉端压力均在机器压力报警范围内(具体报警范围根据机器型号不同而定)，根据出入量、血压、心率、电解质等参数调整CRRT治疗时间以及出超量，维持容量负平衡和内稳态。

图2 CRRT串联在ECMO管路的模式图CRRT：连续性肾脏替代治疗；ECMO：体外膜肺氧合

其他治疗 继续抗PCP治疗，期间监测磺胺甲噁唑浓度203.1 μg/ml(参考值50～150 μg/ml)；甲氧苄啶浓度13.6 μg/ml(参考值2～8 μg/ml)，下调给药剂量后复查磺胺甲噁唑浓度182.3 μg/ml，甲氧苄啶浓度8.9 μg/ml均正常范围。

ECMO第2天出现流量不足，经床边胸片以及超声定位重新调整引流管位置后得以改善；第7天发现口腔、皮肤、泌尿道、导管穿刺部位出血，经减少肝素剂量、局部使用止血药、输注血浆、冷沉淀、纤维蛋白原、留置声门下吸引、局部压迫等处理，出血控制。12月19日复查床边胸片炎症较前稍好转(图3)，试验性下调血流量和气流量至2 L/min，空氧混合器氧浓度下调至零，通过自主呼吸试验。12月21日(ECMO第10天)因氧合器血栓形成，予停用肝素后撤出ECMO，并按压导管穿刺点60 min。

图3 ECMO治疗前后床边胸片对比ECMO：体外膜肺氧合；A:12月11日治疗前双肺弥漫性渗出性病变;B:12月19日治疗后炎症阴影改善

撤机后患者气道自净能力差，且呼吸机依赖，遂行气管切开术。12月21日出现发热，PCT、CRP再次反跳，考虑多重耐药菌感染，给予加用替加环素、泊沙康唑抗感染并将激素减量，加强痰液引流，氧合指数维持在200～350 mmHg，体温控制、感染指标下降。2018-01-04淋巴细胞比例6.8%，CD4+324个/μl，1月11日复查淋巴细胞比例升至20%，CD4+升至901个/μl。2018-01-05改气切处接高流量呼吸机氧疗。复查CT较前明显吸收，遗留条索状高密度影(图4)，于2月2日出院。

图4 胸部CT(2018-01-29)：两肺上叶多发肺大泡较前明显吸收，遗留条索状高密度影

1月后随访情况体力基本恢复，声音无嘶哑。复查尿蛋白定量 0.5 g/24h，尿红细胞106个/μl，SCr 112.3 μmol/L，淋巴细胞比例36%。CT示机化性肺炎(图5)，继续泼尼松10 mg/d维持治疗。

图5 胸部CT(2018-02-28)：机化性肺炎

讨 论

PCP诊断与治疗PCP为机会性感染，好发于HIV感染、器官移植、使用激素和免疫抑制剂等患者。该患者以急进性肾炎综合征起病，确诊IgA肾病，经免疫抑制剂治疗2月后出现细胞免疫和体液免疫缺陷，表现为发热、胸闷、干咳、进行性呼吸困难以及自发性皮下气肿，CT示GGO样改变、G试验阳性、LDH升高及PCR检测肺孢子菌DNA阳性，PCP诊断明确。免疫缺陷患者继发重症肺部感染时，往往病情发展迅速，短期内进展为ARDS，非HIV感染的免疫缺陷患者PCP患者ARDS发生率高达43%，起病更为急骤，预后差，死亡率34%[1]。本例患者诊断为继发性免疫缺陷和PCP，经Co-SMZ联合棘白菌素，辅以激素等对症支持治疗，使得肺部感染得以控制，为ECMO治疗奠定成功的基石。

ECMO在重症肺部感染救治中的作用ECMO是一项新的呼吸循环支持技术，通过一种循环血流泵与体外氧合器为核心组成的人工体外循环装置，以体外替代性气体交换支持(VV-ECMO)和心脏替代支持(VA-ECMO)为目的的心肺支持[2]。2009年CESAR研究显示，若病情可逆的早期重症ARDS患者通过ECMO治疗临床获益[3]。随着ECMO设备的更新换代以及对此项技术的推广应用，ECMO在救治H1N1重症肺炎患者的生存率已升至63%～79%[4]。对于全身应用抗凝药、严重出血或弥漫性血管内凝血、慢性疾病或恶性疾病的终末期、严重的免疫抑制、急性重度颅脑损伤等，一般不考虑ECMO[5]。国外有VV-ECMO在AIDS合并严重ARDS患者中成功运用的报道[6]，也有儿童恶性肿瘤合并严重PCP感染后应用ECMO救治成功的案例[7]。本例患者入院后病情迅速进展，早期出现皮下气肿，氧合指数进行性下降，有ECMO治疗的指征。免疫缺陷虽然不是ECMO治疗的绝对禁忌，但是我们希望通过应用ECMO技术，避免呼吸机相关性肺损伤,在积极抗PCP治疗的同时，等待免疫重建，为肺功能恢复争取时间。

当然，VV-ECMO仅是一项辅助呼吸支持技术，并无病因治疗作用，且随着时间的推移，并发症会越来越高。因此必须权衡其与并发症之间的利弊，做好原发病和并发症之间的评估，切勿过度依赖ECMO，做好撤机准备。在本例VV-ECMO运行期间，呼吸机参数立即下调，让肺充分休息，动态评估各种临床参数，自主呼吸试验，并在合适时机终止ECMO治疗。治疗过程中尽管出现血小板下降、黏膜出血以及导管渗血等事件，经输注多种血制品、调控肝素用量等措施，出血得以控制，但仍出现氧合器局部血栓形成，极大影响氧合器使用寿命。

ECMO与CRRT联合应用本例患者在ECMO治疗前，SCr、BUN和血钾有升高趋势，在ECMO之后由于担心肾功能会继续恶化，故立即采用ECMO联合CRRT治疗。但这不足以证明ECMO本身会加重肾功能，但不能排除体外循环设备会对加重机体炎症、凝血因子消耗、血液成分的破坏和补体的激活等，最终让肾功能恶化。研究表明，采用VV-ECMO治疗重度ARDS患者中，30%患者并发AKI，且其生存率低于非AKI组(56%vs87%)[8]。本例患者救治体会是，联合CRRT确实改善肾功能和减轻容量负荷，纠正电解质紊乱，有助于营养支持、消除对液体的限制以及减少利尿剂的使用[9]。因此，ECMO联合CRRT对于肾功能损害的患者是较好的治疗方法，在行ECMO治疗的患者早期使用CRRT有助于改善疾病的转归[10]。

ECMO与CRRT联合治疗必然涉及两套环路之间的连接方式问题。问题一是两套环路是分别置管(并联法)还是利用现有管道加入CRRT环路(串联法)？[11-13]。实践证明，ECMO管路串联加入CRRT设施是安全有效，无须额外增加体外抗凝剂，可以促进液体平衡、延长过滤器的使用寿命，且将CRRT机器加入ECMO环路后可以精确调节液体平衡；问题二是CRRT管路如何加入ECMO环路？Santiago等[14]认为CRRT入口端通过一个三通连接在离心泵的后端，而出口端则连接于另一端在膜肺之前。Rubin等[11]发现在泵和氧合器之间通常压力是最高的，而在离心泵前静脉端的压力是负压力尤其在低血压期间，通常担心会有空气栓塞的危险。由于Maquet公司提供的ECMO套包管路在离心泵后端仅保留一个三通连接口，无法遵照Santiago连接法，故我们进行改良即是CRRT入口端连接于氧合器后三通连接口，而出口端在氧合器前和离心泵之间的仅有的一个三通连接口(图2)，此法可以克服空气栓塞以及ECMO管路三通接口少的局限性。且实践证明CRRT出入口处并未因压力高而报警影响CRRT治疗，尽管有再循环弊端[15]。

小结：对于合并免疫缺陷的重症ARDS伴AKI患者，在ARDS传统疗法无效时，VV-ECMO联合CRRT治疗可以作为生命支持技术，此技术确实为肺功能的恢复和免疫功能的重建赢得时间。选择合适的患者，合适的启动时机，过程中注意监控调节是ECMO治疗救治成功的关键。