血管内皮生长因子生物学功能及中医药治疗研究进展

刘炳男，周霞，张文倩，刘韦成，胡夏晓

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）最初被命名为血管通透因子（vascular permeability factor，VPF），具有促进血管内皮细胞增殖、迁移及存活等作用。VEGF家族成员包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盘生长因子（PlGF），相对分子质量为35～44 kDa，其与血管内皮生长因子受体（VEGFR）特异性结合而激活细胞表面受体并通过特殊的信号传导通路产生特定的生物学效应，已成为现代医学的研究热点。笔者通过检索国内外相关文献，旨在综述VEGF生物学功能及中医药治疗研究进展。

1 VEGFR

VEGFR包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3及非酪氨酸激酶受体Neuropilins，其中VEGF-A与细胞表面VEGFR1、VEGFR2及Neuropilins结合，VEGF-B、PlGF与VEGFR1结合，VEGF-C、VEGF-D与VEGFR3结合，VEGF-E与VEGFR2结合，进而发挥生物学功能。

VEGFR1相对分子质量为210 kDa，其产生于内皮细胞发育阶段，在动物体内具有多种生物学功能。VEGFR2（Flk-1/KDR）相对分子质量为210 kDa，主要参与VEGF诱导产生的内皮细胞增殖、分化和存活，控制血管出芽和血管网络的构建，调节血管通透性［1］。VEGFR3相对分子质量为170 kDa，主要参与毛细血管网的重塑、淋巴管形成及病理性和生理性血管形成。Neuropilin-1和Neuropilin-2也是VEGFR，称为神经粘连蛋白，首次在哺乳动物乳腺癌细胞分离出来，二者均在多种肿瘤细胞形成过程中发挥着生物学功能。

2 VEGF的生物学功能

2.1 营养及保护神经 近年来，多项研究发现VEGF在神经

学领域具有重要作用［2-4］。首先，VEGF在机体正常生长发育过程中对神经元、胶质细胞具有神经营养和神经保护作用，同时还能促进神经干细胞增殖和存活［5-7］。多项成体研究发现，VEGF主要通过调节VEGFR2而对神经前体细胞发挥迁移、存活及增殖作用［8］；再者，VEGF能减轻缺血性脑卒中患者脑损伤，促进受损神经元修复及再生［9］。何佳等［10］研究发现，脑缺血再灌注损伤时，VEGF活化可刺激VEGFR表达上调，进而促进血管内皮细胞增殖，加速新生血管形成。闫文义等［11］研究发现，雌激素能通过刺激VEGF分泌而促进脑部新血管形成。

2.2 肿瘤的靶向治疗 VEGF在癌症发生、转移过程中具有非常关键的作用。癌细胞生长需要营养物质，而营养物质需要经血液运输。WONG等［12］通过建立高表达VEGF的转基因鼠发现，转基因鼠较野生型鼠血管数量增加且肿瘤发生风险较高。既往研究表明，在低氧环境下组织或细胞中VEGF大量表达［13］。肿瘤组织微环境常存在低氧区域，而低氧诱导因子1（HIF-1）可上调VEGF表达，促进血管生成，为肿瘤组织提供更多营养以满足其生长及转移，因此拮抗VEGFA/VEGFR-2通路成为控制肿瘤血管生成的重要策略。研究发现，VEGF家族及其受体是作用最强的正性调控因子之一，并在肿瘤血管中呈高表达，已成为抗肿瘤血管生成的主要作用靶点［14］。目前，VEGF/VEGFR信号通路靶向药物已广泛用于肿瘤治疗中［15］。

2.3 增加血管通透性 VEGF的重要生物学功能是增加血管通透性。动物实验表明，向小鼠腹腔注射一定剂量VEGF后很快引起血管内皮细胞通透性增加［16-17］，提示VEGF在特殊生理条件下可调节血管通透性。在离体培养细胞中，VEGF与内皮细胞上的受体结合后可立刻使胞外基质中Ca2+通过细胞膜上Ca2+通道进入细胞内，进而促进Ca2+内流，因此普遍认为这是磷脂酶C介导的细胞信号通路［18］。肿瘤、动脉粥样硬化和糖尿病视网膜病变等常伴有血管新生，病变组织借助新生微血管提供氧和营养，进而促进疾病的发生发展［19-21］。而新生微血管在结构和功能上缺乏完整性，主要表现为细胞连接和周细胞缺失及基底膜不完整等，与血管通透性增加密切相关。而高通透性血管有利于肿瘤细胞和炎性细胞浸润及血管生成因子生成、局部聚集，是导致疾病恶化的重要因素［22］。

2.4 促进新生血管形成 VEGF在机体生长发育过程中扮演着重要角色。GERBER等［23］通过减少VEGFR蛋白的方法而抑制VEGF基因表达，结果导致多数小鼠胚胎时期死亡，幸存小鼠生长迟缓并伴有多个器官损伤，其中以肝脏损伤最为明显，提示VEGF对正常血管结构的维持是极为关键的。王康等［24］采用类似方法抑制成年小鼠VEGF表达却未出现相同表型，提示随着动物生长VEGF的生物学功能发生改变。VEGF基因对胚胎时期和出生一定时期内小鼠的血管发育极为重要，对成年小鼠VEGF主要表现为血管维护作用。

2.5 促进子宫内膜修复 研究表明，VEGF参与雌性哺乳动物月经周期中子宫内膜的修复及卵巢、黄体的形成等［25-26］。雌性动物在月经周期中血管密度增高、血管通透性增加，而VEGF均在这些生理过程中发挥着重要作用。因此，阐明VEGF表达的影响因素将对因子宫内膜和胎盘血管密度欠缺形成的不孕症提供更好的治疗措施。田晓迎等［27］选取60例子宫内膜异位症不孕轻型患者作为研究对象，发现子宫内膜异位症不孕轻型患者体内VEGF、胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平高于正常妇女，提示VEGF可促进子宫内膜修复。

2.6 促进创口愈合 研究发现，组织受到创伤后在创口部位VEGF呈高表达，VEGF可能通过增加创口部位通透性及在周围形成新血管而促进创口愈合［28］。李晓琳等［29］通过建立糖尿病小鼠模型发现，小鼠创口处VEGF表达明显下降，创口愈合速度较正常小鼠缓慢，提示VEGF对机体修复至关重要。黄春晓等［30］研究发现，烧烫伤后大鼠创面组织中VEGF表达明显升高，推断这可能与VEGF参与创面组织修复有关。

2.7 凝血与血细胞分化 有研究发现，抑制肿瘤患者VEGF与VEGFR-1、VEGFR-2结合后，其血管内出现血栓［31］，推断VEGF可能对凝血具有重要作用。石建霞［32］研究表明，抑制VEGF表达后，骨髓、脾脏巨核细胞数量增加。LIU等［33］研究发现，VEGF被抑制后，小鼠红细胞、血红蛋白和血小板数量发生明显变化，提示VEGF可能对血细胞分化具有重要影响，这可能为血液系统疾病治疗提供重要理论依据。

3 中医药治疗

中医药的优势在于多系统、多方面、多靶点的治疗作用。邵妍等［34］研究发现，眼针运动疗法能促进脑缺血再灌注损伤后缺血半暗带区域内VEGF、VEGFR1、VEGFR2 mRNA及蛋白表达，从而促进半暗带组织中血管新生，加快侧支循环建立，实现其脑保护作用。宫健伟［35］实验发现，地黄饮子能有效减轻脑梗死大鼠脑组织水肿及炎性细胞浸润等，有利于脑缺血区神经元功能恢复；同时还能促进大鼠脑组织中VEGF的释放和表达，促进缺血脑组织新血管生成。吴秋玲［36］研究发现，中药水蛭、斑蝥对肿瘤血管生成具有一定抑制作用，其作用机制可能是通过抑制VEGF、基质金属蛋白酶9（MMP-9）表达而降低肿瘤组织微血管密度及抑制血管内皮细胞增殖，这为中药抗肿瘤研究奠定了基础。消胀贴膏主要成分为（生）大黄、（制）甘遂、莱菔子、麝香、沉香、丁香、冰片，研究表明其能通过下调肝硬化腹水小鼠肝组织中VEGF表达、降低血清一氧化氮（NO）水平而降低腹腔血管通透性，进而减少腹水量［37］。高冬等［38］研究表明，血府逐瘀汤可上调VEGF及VEGFR2表达，促进细胞增殖和迁移，进而促进血管新生。张少峰等［39］研究发现，补肾活血接骨汤配合西药治疗能促进骨折愈合过程中VEGF表达，从而促进骨折愈合，缩短骨折愈合时间。王大吉［40］研究表明，中药制剂丹参及葛根素注射液能有效降低VEGF水平及炎性细胞、血小板活化程度，进而改善肿瘤易栓症状态。

4 小结

目前，VEGF在营养及保护神经、肿瘤的靶向治疗、增加血管通透性、促进血管新生、促进子宫内膜修复、促进创伤愈合、凝血与血细胞分化等方面具有重要作用，随着研究深入其可能成为多种疾病的治疗靶点。中医药可多靶点、多途径地调节VEGF，进而发挥治疗作用，但中医药具体作用机制尚有待进一步探究。