结石类中药的研究进展

王 飘，赵思俊，王春芳，常雅惠，庞 静

（1.山西中医药大学，山西晋中 030619； 2.山西省食品药品检验所，山西太原 030001）

●“太阳每天都是新的”。河流的不断流动使谁都无法“两次踏进同一条河流”。习惯于竖着切苹果的人永远也不会发现苹果内的五角星图案。固有的学科知识有时会成为你难以脱掉的有色眼镜，请想一想它的局限，再看一看其他学科的发展，创意和灵感就产生了。

中药主要来源于植物、动物及矿物。结石类中药是动物的一种病理产物，是动物体内的空腔脏器或器官内形成的固体块状物，一般归为动物药［1]。两千多年前，动物结石类中药已被应用于临床，有的在传统中医药领域的地位十分重要，甚至在一些重大疾病中表现出良好的疗效，如安宫牛黄丸中的君药牛黄对高热惊厥及中风昏迷等病症有良好的疗效，现代研究已相当深入并有成熟的人工代用品，但多数因来源特殊，资源稀缺，少为人知而造成浪费资源。本文通过综述有记载的药用动物结石种类、化学成分及药理作用，为结石类中药材应用、质量控制及现代药学研究奠定基础。

1 结石分类

根据结石在动物体内的形成部位，分为胃结石、胆结石、膀胱结石及其他类结石。以下依据分类介绍药物来源、性状及功能主治，为临床用药提供依据。

1.1 胃结石

胃结石主要是因吞入某些矿物质、成分或体发，进入胃中得不到消化，集结成块状物而生，主要有马宝、狗宝、羊哀等。

1.1.1 马宝 其别名有马结石、马粪石、黄药，生于马科动物马的胃肠，球形、扁圆，外形是截面有同心层纹的像水锈凝结成的灰白色块状物，大小不一，大者如中型西瓜，小者如卵如拳，直径范围约6～20 cm，重量在250 g～2 500 g。方洪征认为，气味清淡，易嚼为细末。以体积较大、体质沉重、结实质硬、颜色白灰，断面有层次者为上品［2]。其功效首次记载于《本草纲目》，说它能镇惊除痫，疗疮解毒；而《饮片新参》中又有“镇肝解痉定痫，清化痰热明脑，治鼻衄，止呕吐”的记载。综上论述，马宝味甘咸、微苦、性凉，入心而安神开窍止血，入肺而清热化痰止咳，入肝而镇惊平肝止痉，故主要用于痰热内盛所致的癫狂惊痫，抽搐烦躁，神志昏迷等病症。在药材质量控制及鉴别上，刘永斌认为，“在锡纸上散布少量马宝细末，用火在锡纸下加热，粉末可在锡纸上聚集起来，并释放出马尿气味”［3]。此外，还有驴宝、骡宝，因与马宝在性状、功用等方面极为相似，又在相关古籍文献记载稀少，故在此略而不述。

1.1.2 狗宝 又名金蛋子、狗结石，为犬科动物犬的胃内结石。但也有人把狗的肠结石、膀胱结石、胆囊结石也统称为狗宝。狗宝多为圆球形，个头大小不一，小者直径1.5 cm，大的可达5 cm。外观有多个圆形突起，横截面分布同心环状层纹，颜色或灰白或灰黑色，。咀嚼时有嚼砂粒样或细粉性的感觉，味稍苦。坚实细腻而质重，指甲刮之可有痕迹，微有腥味［4]。《本草纲目》记载狗宝采于癞狗腹中，形状若白中带青的石块，纹理层层套叠，气味甘、咸、平。而《本经逢原》中，张璐认为其是治疗噎膈反胃的专药，同时张氏又提出质量鉴别的方法“状如白石微带青色，击碎其理如虫，白腊者真。”而《医学入门》论述说其入肺祛风解毒，清热化痰而疗疮托疽。由此可见，狗宝既入肺，内而入脏清痰火，外而出皮毛，解热毒、疗痈疽、除恶疮，同时又入胃开郁散结而降逆气，临床用于反胃膈逆、疔痈疽疮等病症。

1.1.3 羊哀 别名山羊胃结石，是牛科动物山羊的胃结石。主要由乱草团成，得日月精华而形成的软结［5]。《本草纲目拾遗》中记载羊哀为形状大小不一的类圆形，产于羊腹胃中。其质松软中有坚韧感，鼻闻之有羊膻气，外表光润油腻……解百草药毒，治噎膈反胃；《陆川本草》认为其利痰清热、开窍镇惊，可治痰热阻滞心窍所致的神志昏迷谵语等症。可见，羊哀既能入胃经和降胃气治噎膈反胃，又入肺清热解毒，入心化痰开窍，入肝镇惊息风。

1.2 胆结石

胆结石又叫胆石症，是指胆道系统包括胆囊或胆管内发生结石的疾病，而此种中药结石类药物主要包括牛黄、羊黄、猪黄等。

1.2.1 牛黄 胆结石类中药，从古至今无论在临床应用，还是近现代实验研究，对牛黄的研究尤为深入。牛黄又名西黄、犀黄、丑宝、蛋黄、胆黄（出自胆囊中）、管黄（出自胆管中）、肝黄（出自肝管中），为牛科动物牛的胆结石。外形多数为卵形，少数或类球形或三角形，直径最小为0.6 cm，最大为4.5 cm，外表颜色或金黄，或棕黄，稍有光泽，其中又微带细腻，或外披一层光亮乌黑“乌金衣”，体轻质脆，易分层剥离，横截面颜色较轻浅，可见紧密的同心环层纹，味苦而后甜，气味清香。《神农本草经》记载：“主惊痫，寒热热盛狂痉。”《新修本草》认为其能治疗惊痫热狂，热证口噤。《日华子本草》中记载其能治中风不得语，止惊悸，疗时疾。清代汪韧庵《本草易读》认为其能清心开窍，清肝镇静化痰热，并且能发痘坠胎。宋代寇宗爽《本草衍义》认为牛黄质轻微有香气，以此与极易获得的骆驼黄相鉴别。

1.2.2 猪黄 又名猪砂、猪辰砂、野猪黄，为猪科动物猪或野猪的干燥胆结石。形状如豆粒大小，或形状若粉末，其色或为粉红、或大红、或棕褐色，表层稍有光泽。早在唐代官修的《新修本草》已记载，其味辛、甘，平，无毒。外疗金创，内疗癫痫。《本草衍义》亦认为其能疗小儿诸痫疾。《本草蒙筌》记载其疗小儿疳积，除成人癫痫，愈外伤金创。综上所述，猪黄具有止血生肌疗疮、止痉息风除痫的功效而疗上述诸疾。

1.2.3 羊黄 牛科动物山羊的胆囊结石，其功效与牛黄相似。故《陆川本草》记载其成分类似牛黄，能代牛黄。用于痰热困阻心窍而致谵语、小儿惊痫等症。

1.3 膀胱结石

膀胱结石药目前只有肾精子的记载。此药在古代本草和中药大辞典都未收载，始载于《中药材手册拾遗》《中国药用动物志》《中国动物药》《中华本草》等书中以及北京市中药材地方标准，宁夏、黑龙江等多地地方志中，载有利尿通淋、化石消胀之功效，主治小便不通，肚腹胀满，尿路结石症等。

1.4 其他类结石

猴枣药材贵重，主要进口于印度和马来西亚，又名羊肠枣，《药物出产辨》称其为猴子枣，《中国医药大辞典》又名其为猴丹，而《药材资料汇编》称其为申枣，总之为猕猴胃或胆的结石。方洪征描述猴枣“椭圆形，小的如黄豆，大的如鸡卵，大多如莲子大。”而各医药书籍对其产生部位说法多不一致，根据国家医药局考证得知，猴枣并非产在猴体内，而大多数皆从羊体内采出。清代陈仁山的《药物出产辨》首次收录，记载其生于老猿猴的胃中或胆中，外形如枣大小，盛赞其是治疗热痰的圣药。

珍珠来源于珍珠贝科动物蚌壳动物褶纹冠蚌、马氏珍珠贝或三角帆蚌等双壳动物的病理产物。清代的黄宫绣《本草求真》指出“专入心肝，兼入脾胃”，能清心肝明目除翳障且能味甘益脾胃。《本草备要》说它有镇惊清热、敛疮生肌、托毒豁痰的功效，《本草便读》说珍珠能养阴清热解毒，能镇心定悸疗惊狂，除惊痫之痰，入肝明目翳退。综上述本草可知，珍珠性味甘淡咸寒，主入心肝，兼入脾肾，能滋阴泻热解毒，入心镇惊安神，入肝肾聪耳明目退翳，入脾除积滞、长肌肉、美颜。

2 化学成分研究

2.1 无机盐类

马宝的显微鉴别研究表明，其主要成分为磷酸铵镁及少量的磷镁石，进一步通过X射线物相分析验证出相似的结论，同时运用等离子发射光谱仪对其盐酸提取液分析得出主要含磷酸铵镁等［6]。用化学定性的方法测得狗宝的主要成分是碳酸钙、碳酸镁、磷酸镁等［7]。相关研究表明肾精子的化学成分与狗宝、马宝相类似，含有碳酸钙、碳酸镁及磷酸铵镁等无机类成分［8]。珍珠中主要含无机成分，其中大部分是碳酸钙，还有少量的磷酸镁，其次为氧化硅、三氧化二铝及水等［9]。

2.2 微量元素

研究者通过火焰原子吸收法、火焰发射法、离子选择性测定法及无焰原子吸收法测得马宝中的19 种微量元素，如铝、铁、钙、镁、钡等［10]。另有研究对狗宝进行化学定性分析得知其主要含钙、镁、磷、铁、钠、钾、铵等元素［11]。用原子吸收光谱法测定珍珠中含有钾、钠、锂、锶、镁、铁、铜等微量元素，另通过电感耦合等离子体质谱分析得知含有的多种微量元素如镍、铜、锌、钛、铬、锰、钴、铷、锶、钡、铅等元素［12]。天然牛黄中含有钙、钠、镁、钾、铁等多种无机元素，其中钙和镁的含量较高，其他较少［13]。

2.3 有机成分

陆基宗表示狗宝含有胆红素、胆酸、多种有机酸和多种活性酶等，用凯氏定氮法测得其也含蛋白质［14]。珍珠中含有由多种氨基酸组成的壳角蛋白，高效液相色谱法测得其含十多种氨基酸，采用不同的蛋白酶对壳角蛋白进行酶解发现有色氨酸存在，同时含有牛磺酸、小分子活性肽等重要成分［9]。在采用重铬酸钾容量-稀释热法和全自动凯氏定氮法分别测定珍珠中有机质及蛋白质含量，得知其中含有机质占1.4%，蛋白质成分占2.2%［15]。研究表明将猴枣用甲醇浸泡，经柱层析方法进行提取分离，经现代波谱技术分析其结构，测得含有香豆素类、鞣花酸磺酸钠及没食子酸等［16]。日本学者对牛黄的化学成分进行分析，测得主要含胆汁色素（包括胆红素和胆绿素）、胆汁酸、胆甾醇、脂肪酸、卵磷脂、粘蛋白、氨基酸、类胡萝卜素及维生素D等［17]。用紫外-可见分光光度法、间接分光光度法、薄层扫描法和高效液相色谱法对胆红素的含量进行测定，或者通过测定碱性条件下Cu2+催化胆红素的氧化并与其氧化产物胆绿素络合形成稳定的Cu2+-胆绿素化合物来间接测定胆红素的含量，也可利用铜离子催化胆红素形成蓝色配合物这一机理，运用流动注射分光光度法对其进行测定［18-20]。文献报道运用毛细管电泳法，能分离测得人工牛黄及制剂中的胆酸、猪去氧胆酸和鹅去氧胆酸含量。学者运用高效液相色谱-紫外检测法，测量人工牛黄样品中的游离胆汁酸和结合胆汁酸含量，也有学者用气相色谱法分析牛黄与培植牛黄中游离及结合胆固醇含量，结果显示其胆固醇含量均不足1%［21-23]。目前运用HPLC-ELSD法可检测牛黄及其替代品的牛胆汁酸含量，并能同时测定多种胆汁酸成分，用于药物的定量分析及质量控制［24]。Peng C等建立的LC-MS/MS法同时测定人工牛黄中6种非结合型胆汁酸、2种甘氨结合型胆汁酸以及3种牛磺酸结合型胆汁酸，并运用该方法对10批次不同来源的人工牛黄进行了质量分析，为控制人工牛黄的质量提供方法。文献指出通过薄层鉴别和含量测定的方法得知猪黄含胆酸、去氧胆酸和胆红素等成分，与牛黄相似。此外培育猪黄含有17种氨基酸，其中包含6种人体必须氨基酸［25]。研究者通过理化鉴别和薄层鉴别的方法验证了羊黄含胆酸、猪去氧胆酸、去氧胆酸、胆红素及胆固醇等成分［26]。

3 药理作用研究

3.1 解热镇痛抗炎作用

3.1.1 解热作用 动物实验显示，牛黄中含有的牛磺酸和去氧胆酸具有对2，4二硝基酚和低酵母所致的体温升高的抑制作用，但不降低正常大鼠的体温。另有研究表明胆红素含量较低的培植牛黄可降低体温，含量较高的培植牛黄无此作用［27]。马宝可降低伤寒、副伤寒二联菌苗所致大耳白兔的体温增高，药效持续约3 h［28]。狗宝能有效地对抗对2，4二硝基酚造模大鼠的体温升高发热反应。羊黄与狗宝相同，都可以抑制2，4二硝基酚造模大鼠的体温升高发热反应［29]。

3.1.2 镇痛作用 研究表明牛黄对动物电刺激、热刺激、醋酸导致的疼痛有抑制作用。运用膜片钳技术对大鼠和蟾蜍等动物的膜生理电位监测，发现牛黄可以直接干预痛觉信息传导，而达到镇痛作用［30]。通过小鼠热板法和扭体法实验得出狗宝对小鼠镇痛作用不明显［11]。

3.1.3 抗炎作用 研究表明牛黄中的结合型胆汁酸比游离型胆汁酸的抗炎作用更强，并且胆酸同系物表面活性与其抗炎作用成正比［31]。另有研究表明牛黄中的牛黄鹅去氧胆酸与甾体激素结构相似，对完全弗氏佐剂诱导的关节炎模型有调节作用［32]。对于二甲苯导致的小鼠耳廓肿、蛋清引发的大鼠足跖肿的局部炎症，珍珠水解液均有抑制作用［33]，而狗宝在二甲苯所致小鼠耳炎法和小鼠滤纸片肉芽肿法中发挥了显著的抗炎作用［11]。通过肉芽肿实验得知羊黄也有抗炎作用［29]。

3.2 对中枢神经系统的作用

3.2.1 镇静催眠作用 天然牛黄和体外培育牛黄可以减轻由吗啡、樟脑等所致的小鼠兴奋，并且与乌拉坦、水合氯醛联用有镇静催眠作用。但人工牛黄对中枢抑制作用明显弱于天然牛黄和体外培育牛黄［34]。孟庆云通过研究天然牛黄对动物自主活动的影响，总结了相关诱导睡眠实验中天然牛黄对动物的催眠作用，结果显示牛黄可使动物的睡眠持续时间延长［35]。通过比较马宝与人工合成品磷酸铵镁药理作用，发现马宝中的磷酸铵镁可以抑制ICR小鼠自发活动［28]，研究结果表明，狗宝无镇静作用［11]。羊黄对小鼠自发活动有明显抑制作用，即有较强的镇静作用［29]。

3.2.2 抗癫痫抗惊厥 天然牛黄对毒毛花苷G、低钙和光诱等所致的惊厥和癫痫有较强抑制作用。人工牛黄能延长惊厥发作的潜伏期，减轻神经元丢失和减少发作次数［36]。研究者通过小鼠实验得出，牛黄能延长小鼠的惊厥潜伏期，增强小鼠的惊厥值，尤其对抗咖啡因、可卡因诱导的小鼠惊厥作用显著。其中成分之一牛磺酸的作用可以减少自由基大鼠大、小脑等神经细胞中的生成，同时降低脑缺血致细胞死亡的发生率，对脑缺血及癫痫再灌注引起的脑损伤有明显保护效果［37]。马宝中的磷酸铵镁能降低电刺激和士的宁所致的小鼠惊厥率。观察珍珠粉对动物中枢神经系统功能的影响得知其明显升高小鼠痛阈，并能有效对抗咖啡因引起的惊厥［38]。

3.3 对心血管和血液系统的作用

牛黄可逆转蟾蜍中毒所致心率失常，降低致死性心动过速或室颤发生率，维系室性心率［39]。牛磺酸能减轻细胞中钙超载，抑制心室细胞钙内流，这种机制与抗心律失常作用有关［40]。水溶性珍珠粉能提高心肌收缩力，加快窦性节律恢复［41]。羊黄能引起麻醉家兔正常血压下降［29]。

3.4 对消化系统的作用

牛黄中熊去氧胆酸的作用主要通过改变血清等组成并加快胆汁酸的排泄，从而有利于消化吸收［42]。小鼠小肠炭末的推进运动和胃溃疡实验表明，狗宝能促进小肠蠕动，但未发现对小鼠实验性胃溃疡有治疗作用，初步推测结石类药物对小肠蠕动有促进作用。

3.5 对免疫系统的作用

牛黄中的牛磺酸对增强小鼠的细胞免疫和体液免疫有一定作用。牛黄熊去氧胆酸能促进胆汁性原发性肝硬化患者的淋巴细胞功能恢复正常［43]。药理药效实验证实，从果蝇幼虫期开始给食珍珠粉能延长其寿命。珍珠通过增强某些白细胞的吞噬功能，提高免疫器官抗体形成、细胞及外周T淋巴细胞的比值，提高由辐射引起造血功能损伤致死的小白鼠存活率及存活时间，亦证明珍珠具有增强机体免疫的功能［44]。

3.6 抗氧化作用

牛黄具有强大的清除自由基、抑制脂质过氧化作用，对细胞膜和生物大分子功能、结构具有保护作用，是一种天然的抗氧化剂［45]。通过研究发现牛黄可以延长在缺氧环境下小鼠的生存时间，提高缺氧小鼠肝、心、脑以及血清SOD活性，并能有效减缓脑组织的病理损伤，达到耐缺氧的作用。通过减轻过氧化作用对心脑组织的损害，提升清除自由基能力，达到保护心脑细胞的目的。通过小鼠晶体体外培养氧化损伤实验，证明珍珠水解液能明显降低过氧化产物（MDA）水平并且提高小鼠晶体中SOD活性，而且珍珠含有的氨基酸可使皮肤胶原蛋白再生，从而达到美容的效果。

3.7 其他作用

体外培育牛黄能明显改善咳嗽、头痛乏力、咳痰、咽痛等上呼吸道感染症状，与利巴韦林联合用药，可提高疗效，缩短病程［46]。研究者通过动物实验发现牛黄不仅对氨雾引起的咳嗽有抑制作用而且具有抗肿瘤的作用，特别是对消化道肿瘤有明显治疗效果［47]。珍珠及其提取物不仅可以缩短小鼠出血时间，促进组织伤口愈合，而且促进家兔离体或在体子宫的收缩作用［48]。

4 展望

药用动物结石在我国医药的用药历史悠久，根据其部位主要分为胃结石如马宝、狗宝、羊哀，胆结石如牛黄、羊黄、猪黄，膀胱结石如肾精子，还有其他包括珍珠、猴枣等。以上药物在本草中都有记载，包括来源、性状、功能主治等方面，为后人鉴别及用药提供依据。

药用动物类结石中主要化学成分包括无机盐类、微量元素及有机化合物。运用显微观察、X射线衍射、离子发射光谱仪等方法测得结石中主要含碳酸钙、碳酸镁、磷酸镁、草酸盐及磷酸铵镁等无机盐类等成分。据文献记载，结石类中药均含有微量元素，通过原子吸收光谱法、电感耦合等离子体质谱等方法测得。由于结石的形成部位不同，所含有机成分差别较大，对于研究方法也有很大差异，如用甲醇浸泡经层析柱分离鉴别猴枣中含香豆素类及没食子酸等，用凯氏定氮法对蛋白质进行测定，用高效液相法对牛黄中的胆汁酸类进行测定分析。目前对于结石类中药无机成分的分析方法，尤其是微量元素的测定方法已较为完善，但其化学成分结构复杂，种类繁多，对有机化合物的研究相对比较薄弱。随着实验仪器、分析手段的不断进步，对结石类中药中有机成分的研究将继续推进。在药理方面，结石类中药在临床中的应用广泛，疗效显著，因化学成分复杂，传统用药又多以复方入药，因此对单味药的药理作用研究较少。

此外，虽然结石类中药临床疗效显著，但是由于其资源稀缺，价格昂贵，在临床运用中受到限制，文献对有关研究记载相对较少，对肾精子、猴枣、马宝等的药理研究甚少。在今后的研究中可以参考牛黄的研究方法，对各药用结石的化学成分及药理作用及其人工培育等方面进一步研究，为结石类中药的质量控制及临床应用奠定基础。