儿童结核性脑膜炎与营养不良的关系及营养支持

陈理雪，舒 敏

(四川大学华西第二医院，出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610041)

随着抗结核药物的规范使用，结核病的发病率得到较好控制，但在发展中国家，仍存在较高发病率及死亡率，我国属于结核病高负担国家之一。根据世界卫生组织报告，2017年，估计有1000万人感染结核，其中100万名为儿童，约25.3万患儿死于结核病[1]。结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是结核分枝杆菌引起的以脑膜为主的非化脓性炎症，属于重症肺外结核。与成人结核病相比，儿童结核病有其自身的发病特点，肺外结核所占比例高[2]，文献报道TBM是儿童时期主要的肺外结核类型，占57.2%，其死亡率为13%～23%[3，4]。因儿童免疫功能、中枢神经系统及血脑屏障尚未发育完善，3岁以下婴幼儿发生播散型结核病及结核性脑膜炎的风险最大。该病可出现脑血管痉挛、高颅压、脑积水、脑水肿、脑坏死或脑疝等严重并发症，死亡率极高，存活者发生后遗症的可能性极大，故需引起临床医生的重视。

1 TBM患儿发生营养不良的机制

结核病患儿多来自于贫穷地区，日常生活可能存在不良的膳食习惯，不能获取足够、适宜的营养素[5]。患儿感染结核分枝杆菌后，出现明显的临床症状之前，不能引起家属重视，容易延误诊疗，加之结核病病程缓慢，明确诊断困难，部分患儿在就诊及住院治疗之前，已经过较长时间的鉴别诊断及治疗，营养不良的状态已经存在。结核分枝杆菌感染人体后，利用机体蛋白质用于自身代谢，菌体及其代谢物可引起机体反复发热、盗汗、消瘦等消耗性改变。

在结核性脑膜炎的急性期，患儿常常有持续高热、频繁抽搐、大脑去皮层状态等临床症状，使机体能耗明显增加，重症患儿及并发其他感染者尤甚，此时对营养素的需求也大大增加[6]。罹患结核性脑膜炎时的患儿神经内分泌也发生改变，使患儿能量代谢呈现慢性消耗和高分解代谢的特点[7]，具体的病理生理改变为：①氧化代谢下降，糖异生增加；②糖无氧酵解增加；③脂肪分解增加；④肌肉蛋白质分解增强，临床呈现出体重下降、肌肉消耗、内脏组织蛋白(白蛋白、前白蛋白等) 减少的负氮平衡；⑤ 各种维生素及微量元素的缺乏。同时，由于患儿呕吐、抽搐的高颅内压状态，需使用大量脱水剂，引起液体大量流失，增加消耗。另外，研究表明：机体感染结核分枝杆菌后，可能会抑制患儿食欲[8]，患儿发病后多合并不同程度的意识障碍，加之恶心、呕吐和纳差等颅内压增高引起的症状，使患儿进食受到影响，均可使营养素摄入严重不足。在进行治疗时，需借助肌松剂、镇静剂等药物控制惊厥等神经系统症状，该类药物可同时作用于消化道，抑制胃肠蠕动和消化腺分泌。当患儿胃肠道不能耐受肠内营养时，需使用肠外营养，长时间可能导致胃肠黏膜萎缩和屏障功能受损，严重时出现肠道细菌移位。此外，交感神经的异常兴奋在感染灶扩散至丘脑下部或低位脑干时常见，可引起内脏血管尤其肠壁血管的收缩，肠黏膜发生缺血改变，进一步引起肠道损伤，极大程度影响消化、吸收功能，导致机体合成代谢降低[9]。以上因素共同作用，导致患儿基础代谢率增高，合成代谢减少，分解代谢增多，增加患儿营养不良的发生概率。

2 营养不良对TBM患儿的影响

营养不良尤其是蛋白质-能量缺乏性营养不良存在时，会严重影响到人体内蛋白质水平，同时还会影响病灶的修复，一旦出现感染扩散，将大大增加疾病治疗的难度。另一方面，机体免疫功能也将受到影响，细胞免疫是机体抵御结核病的重要防御机制，机体内淋巴细胞、细胞因子的生成与人体的营养状况成正相关，营养不良会在一定程度上影响到Th1细胞介导的免疫反应，体液免疫所产生的抗体亲和力也会被削弱，无法高效清除结核菌[10]，直接影响患儿的预后。另外，体内微量营养素缺乏，不利于机体抵抗结核分枝杆菌能力的发挥，已有多项研究表明[10，11]，维生素D通过Toll样受体的介导及PI3K-Akt通路两种途径参与调控杀灭结核分枝杆菌的过程。其他微量营养素如维生素A、铜、锌、硒等，也可对患儿的免疫功能造成不良影响[12]。

此外，营养不良还可对TBM药物的治疗结果产生不利影响。抗结核药物如利福平，进入机体后与血浆蛋白结合，抗结核药物载体是否缺乏取决于患儿是否存在低蛋白血症；营养不良患儿体内的抗结核药物有效浓度不足，药物在体内消除快，药效维持时间不能保证，影响治疗效果[13]。目前对儿童TBM的治疗主要是异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇联合使用的化疗方案[14]，常见不良反应多发生在肝脏，可导致药物性肝损害，甚至可出现致命的急性肝坏死、肝功能衰竭[15]。合并营养不良的状况下，肝脏血流灌注受到影响，药物清除率降低，增加抗结核药物引起肝损害的发生率[16]。

3 营养支持对TBM患儿的重要性

营养不良的住院患者治疗效果不佳，感染性并发症的发生概率增加，导致住院时间延长及住院费用增加。病情危重的TBM患儿分解代谢亢进，应尽早进行营养支持，一旦患儿身体营养严重失衡，则将引发更为严重的疾病，不利于后期营养治疗方案的进行[17]。给患儿提供良好的营养支持，不仅有助于增强免疫力，消除已存在的代谢障碍，同时也能够降低其他严重并发症出现的概率[18]。对于存在意识障碍的患儿尤甚，TBM患儿在昏迷期间无法自行进食，营养支持治疗对维持机体生命活动，保持较好的机体内环境，抵抗疾病具有重要意义，有利于患儿度过危重阶段，促进昏迷患儿早日苏醒，增进患儿神经功能恢复，促使疾病早日痊愈。早期、合理、充分的营养支持不仅可使机体获取足够的营养素，如蛋白质、微量营养素等，同时还能够对体内氮含量进行维护，确保其整体平衡，通过自身免疫调控来减缓氧化应激反应，有助于机体免疫功能的正常发挥，帮助机体对抗结核分枝杆菌，从而维护细胞、组织和器官的功能。除此之外，多项成人研究证实，充分的营养支持有利于结核治疗，加快痰菌转阴，提高治愈率[19～22]。蛋白质水平提升后，药物有效浓度得到保证，提升了治疗效果，降低了机体内游离药物的浓度，减少了药物不良反应的发生率，促进患儿康复，提高患者的生存率，降低病死率和致残率。因此，为减少营养不良带来的不良临床结局，可在TBM患儿入院时进行营养风险筛查，以判断患儿是否需要营养支持。

4 营养支持的方式

首先，对于可正常进食的患儿应进行膳食指导，由营养师根据患儿的营养状态及饮食习惯制定个体化营养支持处方干预，协助患儿从合理的日常饮食中获取足够充分的营养素，以高蛋白高热量高维生素饮食为主[23]。对于3天以上不能自主经口进食或者进食不足的患儿，应行营养支持[24，25]。营养支持的方式主要包含两种，分别为肠内营养和肠外营养，其中肠内营养(enteral nutrition EN)具体是指经喂养管道和胃肠道途径，而肠外营养(parenteral nutrition PN)则指经外周和中心静脉途径。胃肠道除吸收营养素的重要功能外，还具有免疫调节功能，在减少肠源性感染中起重要作用，可通过分泌SIgA以及胃泌素等消化性激素形成黏膜屏障，因此目前临床上越来越重视对胃肠道结构与功能的维持[26]。前文提及，结核性脑膜炎患儿由于应激、缺氧等因素，消化道结构及功能易受损，而EN作为最符合正常生理途径的营养支持方式，可增加肠黏膜的血流，有利于肠黏膜细胞的结构功能完整的维持，刺激SIgA、消化性激素等分泌[27]，在保障肠道动力的同时，还能够确保近端肠道处于无菌状态，这能够有效抑制肠道细菌滋生，减少细菌异位[28]。此外，EN还具有可行性较高，花费较低的优点。多项研究已经证实，实施早期肠内营养治疗可增强机体免疫力，减轻代谢障碍，减少重要内脏的并发症，缩短住院时间，降低死亡率，促进出院后功能恢复[29，30]。因此，就胃肠道功能而言，无EN禁忌症(肠穿孔、胰腺炎、严重腹泻等)的重症TBM患儿应尽早(24～ 48 h)使用EN[24，31]。如患儿存在EN禁忌证，3～5 d不能接受或耐受EN，有必要接受PN治疗[32]。由于接受PN时，机体的自身代谢调节作用必然不可避免地受到影响，其功能无法得到全面发挥，感染、血栓、水电解质紊乱等并发症很容易发生，应用PN时，需密切监测患儿生命体征变化，各项实验室指标及静脉管道情况，及时调整营养支持方案。当患儿消化道功能逐渐恢复，可耐受经肠道营养时，应逐步减少至停用PN，联合肠道喂养或经口进食过渡[33]。

5 结语

TBM与儿童营养不良呈一种双向关系，机体感染结核分枝杆菌后可引起或加重儿童营养不良，而营养不良亦可增加儿童罹患结核病的风险。与此同时，营养不良还可提高结核并发症的发生率，促进疾病进展，导致疾病恢复缓慢，治疗效果不佳，对患儿预后造成不良影响。因此，在临床工作中，对TBM患儿除规范使用抗结核药物治疗外，需常规对TBM患儿进行营养状态的评估，重视充分、均衡的营养支持在综合治疗中的作用。