万古霉素致急性肾功能衰竭的临床分析

刘巧珍

万古霉素（vancomycin）是第一个批准用于临床的糖肽类抗生素，主要通过与细胞壁肽聚糖的前体D-丙氨酰-D-丙氨酸紧密结合，抑制细胞壁肽聚糖的合成，导致细菌细胞溶解，也可能改变细菌细胞膜渗透性，并选择性地抑制RNA的合成，而发挥杀菌作用［1］。万古霉素对各种革兰氏阳性球菌均具有强大抗菌作用，特别是对其他抗菌药物耐药或效果差的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistan Staphylococcus aureus，MRSA）、表皮葡萄球菌、肠球菌等所致的严重感染有较好效果，如感染性心内膜炎、脑膜炎、化脓性骨髓炎、皮肤及软组织感染、血流感染等；亦用于β-内酰胺类抗生素过敏的严重感染。随着临床的广泛应用，其不良反应的报道也日渐增多，该文对4例万古霉素致急性肾功能衰竭的病例进行回顾性分析与讨论，以提高临床医师对万古霉素肾毒性的认识。

1 病例资料

笔者所在医院收治了经万古霉素治疗后发生急性肾功能衰竭患者4例，并对患者年龄、基础疾病、合并用药、肾功能衰竭发生时间、万古霉素的用量和疗程、万古霉素血药谷浓度及结局进行分析。男 3 例，女 1 例；年龄 49～79 岁，平均（65.25±12.5）岁。

病例1 患者，男，79岁，因突发左肢活动障碍1 h于2017-06-09入院，诊断右侧丘脑出血，双侧基底节腔梗。既往有高血压病史5年。6月13日患者突发高热，体温38.5℃，伴咳嗽、咳痰，胸部CT示双肺炎症，考虑肺炎，予哌拉西林他唑巴坦联合莫西沙星抗感染治疗，随后患者仍有持续发热，T 38.2～38.7℃。6月 19日血常规：白细胞（WBC）11.21×109/L，中性粒细胞百分比（NEU%）83%；肾功能尿素氮（BUN）5.66 mmol/L，血肌酐（Cr）67 μmol/L；钾 4.4 mmol/L，钠123 mmol/L，尿量正常。 6月 20日、6月21日痰培养分别检出鲍曼不动杆菌、MRSA，6月22日根据药敏结果调整为头孢哌酮舒巴坦3.0 g/次、1 次/8 h 联合万古霉素 2 g/次、1 次/12 h，滴注时间＞60 min。6月28日患者尿量减至1200 ml，双下肢中度水肿，查肾功能BUN 17.37 mmol/L，Cr 497 μmol/L；钾 5.30 mmol/L，钠 149 mmol/L；查万古霉素血药谷浓度45.60 μg/ml。考虑为万古霉素致急性肾功能衰竭。遂停用万古霉素，改用利奈唑胺联合头孢哌酮舒巴坦抗感染，同时调整水钠摄入量，适度利尿。患者肾功能继续恶化，伴恶心、腹胀，双下肢水肿且未见好转。7月2日查肾功能BUN 30.0 mmol/L，Cr 853 μmol/L； 尿量 1300 ml/d。 7 月 3日始行持续床旁血液滤过，7月4日查肾功能BUN 33.98 mmol/L，Cr 561 μmol/L；尿量 1900 ml/d，暂停血透。7月 8日查肾功能 BUN 41.16 mmol/L，Cr 550μmol/L；尿量可，予间断床旁血液滤过。7月15日患者突发呼吸急促，意识模糊，血氧饱和度持续下降，立即行有创辅助呼吸。查肾功能BUN 42.67 mmol/L，Cr 509 μmol/L；尿量 900 ml/d，全身重度水肿。 继续给予利尿及抗感染处理，随后患者尿量持续减少，全身水肿未见好转，合并全身多脏器功能衰竭。7月22日患者突发血压下降BP 88/56 mmHg，深昏迷状，呼吸急促，抢救无效死亡。

病例2 患者，男，69岁，因间断咳嗽、咳痰、咯血18 d，加重3 d于2017-10-17入院，诊断社区获得性肺炎，支气管扩张并感染。既往有高血压病史10年。入院当天予美洛西林舒巴坦注射液5 g、1次/12 h抗感染治疗，10月19日加用环丙沙星氯化钠注射液联合抗感染，10月22日复查胸部CT示：局部坏死病灶，且患者咳嗽、咳黄痰症状未见好转，考虑MRSA、肺炎克雷伯菌感染可能，遂停用上述两药。10月23日改用万古霉素1 g、1次/12 h，滴注时间＞60 min，联合头孢哌酮舒巴坦3 g、1次/8 h抗感染治疗，10月25日监测万古霉素谷浓度为35.99 μg/ml，复查肾功能 BUN 7.98 mmol/L，Cr 363 μmol/L，较10 月 18 日肾功能 BUN 5.47 mmol/L，Cr 39 μmol/L，血肌酐明显升高，大于正常高限值3倍以上，考虑由万古霉素肾毒性所致，遂停用万古霉素，改用利奈唑胺葡萄糖注射液治疗，其余治疗方案不变。10月27 日复查肾功能 BUN 12.69 mmol/L，Cr 626 μmol/L，肾功能较前继续恶化，遂予尿毒清颗粒1袋/次、3次/d，海昆肾喜胶囊2粒/次、3次/d，对症治疗。10月29 日再次查肾功能 BUN 12.31 mmol/L，Cr 801 μmol/L，伴乏力、腹胀纳差，少尿，双下肢轻度水肿，遂行血液透析净化治疗15 d。11月13日查肾功能BUN 5.24 mmol/L，Cr 104 μmol/L， 肾功各项指标均恢复至正常，且尿量正常，无乏力、腹胀纳差等不适。患者继续控制血压及抗感染治疗。11月16日患者临床症状明显好转，病情稳定，给予出院。

病例3 患者，男，64岁，因腹部手术2个月，气管切开1个月于2017-11-03入院，诊断为肺部感染，气管切开术后，腹腔感染清创引流术+肠粘连松解术+末端回肠单腔造瘘术后，恶病质。既往有高血压病史3年余。入院查体：体温38.7℃，意识清楚，双下肢未见水肿。血常规：WBC 15×109/L，NEU%76.4%；生化检测：BUN 3.12 mmol/L，Cr 31 μmol/L；钾 4.1 mmol/L，钠 130 mmol/L；谷丙转氨酶（ALT）52 U/L，谷草转氨酶（AST）45 U/L；胸部 CT 示双肺感染性病变，右侧胸腔积液并右肺下叶膨胀不全。当天给予头孢唑肟抗感染，并行腹腔引流冲洗、吸氧的对症处理。11月7日肺泡灌洗液培养检出铜绿假单胞菌，根据药敏结果，改用头孢他啶联合左氧氟沙星抗感染，随后患者仍有反复发热，腹腔造瘘口红肿伴渗出。11月25日再次痰培养检出肺炎克雷伯菌，ESBLs（+），药敏示该患者对美罗培南、阿米卡星敏感，头孢哌酮舒巴坦可行。次日改用头孢哌酮舒巴坦3 g/次、1次/8 h，阿米卡星0.4 g/次、1次/d，磷霉素4 g/次、1次/8 h抗感染治疗。11月27日起患者持续无发热，12月5日血常规：WBC 11.58×109/L，NEU%69.74%；生化检测：BUN 2.77 mmol/L，Cr 32 μmol/L；钾 3.9 mmol/L，钠 141 mmol/L；ALT 14 U/L，AST 18 U/L；胸部CT示双肺感染性病变，较11月4日稍有吸收，右侧胸腔积液并右肺下叶膨胀不全，较前无明显改善。12月8日患者突发高热，体温 39.6℃，血常规：WBC 13.64×109/L，NEU%70.5%；PCT 0.39 ng/ml； 生化检测：BUN 5.41 mmol/L，Cr 67 μmol/L；钾 3.6 mmol/L，钠142 mmol/L；ALT 14 U/L，AST 18 U/L；血培养检出屎肠球菌，12月9日改用万古霉素1 g/次、1次/12 h联合头孢哌酮舒巴坦抗感染。12月12日复查肾功能BUN 14.45 mmol/L，Cr 241 μmol/L，钾 3.8 mmol/L，钠 143 mmol/L；测万古霉素谷浓度35.14 μg/ml，查体见双下肢轻度水肿。血肌酐较用万古霉素前明显升高，考虑可能由该药致急性肾损伤，立即停用万古霉素，换用利奈唑胺，并给予利尿，其余治疗方案不变。12月14日肾功能 BUN 17.85 mmol/L，Cr 425 μmol/L，血肌酐较前继续升高，复测万古霉素谷浓度48.82μg/ml。继续给予利尿，嘱多饮水加速排泄。1月2日查肾功能BUN 3.45 mmol/L，Cr 86 μmol/L，肾功能各项指标均恢复至正常，尿量正常，双下肢未见水肿，遂好转出院。

病例4 患者，女，49岁，因发作性胸闷、喘息40年，加重15 d，于2018-06-26入院，诊断肺脓肿，支气管哮喘急性发作，丹毒。既往支气管哮喘病史40年，长期吸入布地奈德福莫特罗粉。查体：体温39.0℃，全身散在疖肿，左下肢为著，双下肢轻度水肿，胸部CT示双肺空洞影，考虑脓肿。血常规：WBC 10.92×109/L，NEU%93.44%；PCT 0.32 ng/ml；肾功能 BUN 6.2 mmol/L，Cr 53 μmol/L；钾 4.1 mmol/L，钠141 mmol/L；予美洛西林舒巴坦联合左氧氟沙星抗感染，甲泼尼龙抗炎、氨茶碱平喘、呋塞米利尿等治疗。5 d后患者仍反复高热，疗效不佳，结合患者皮肤疖痈考虑血源性肺脓肿，7月2日停用上述两药，换用万古霉素1 g/次、1次/12 h，每剂输注＞60 min，联合比阿培南0.6 g/次、1次/12 h抗感染，其余治疗方案不变。用药前肾功能BUN 2.22 mmol/L，Cr 41 μmol/L；钾 2.8 mmol/L，钠 140 mmol/L。7 月5日万古霉素血药谷浓度47.91 μg/ml，偏高，肾功能 BUN 4.05 mmol/L，Cr 375 μmol/L；钾 3.7 mmol/L，钠140 mmol/L。血肌酐较前明显升高，查体见双下肢水肿较前略加重，余未见少尿等不适症状，考虑血肌酐升高由万古霉素致肾功能损伤所致，遂于7月6日停用万古霉素，改用利奈唑胺，余治疗方案不变，并嘱患者多饮水，给予呋塞米20 mg，静脉注射。7月13日查血肌酐133.0 μmol/L，较前有下降。7月20日患者肾功能各项指标恢复正常，无发热，全身疖痈好转，病情稳定，好转出院。

2 结果

（1）肾衰竭发生时间。4例患者肾衰竭发生时间分别在万古霉素使用后第6、2、4、3天，平均发生时间（3.75±1.71） d。 （2）万古霉素的总剂量与疗程。 4例患者万古霉素总剂量分别为 24、4、7、6 g，平均总剂量（10.25±9.25） g。 万古霉素的疗程分别为 6、2、3.5、3 d，平均疗程为（3.63±1.70） d。 （3）万古霉素血药谷浓度。4例患者万古霉素血药谷浓度分别为45.60、35.99、35.14、47.91 μg/ml， 平均血药谷浓度（41.16±6.54）μg/ml。（4）相同情况。4 例患者均伴有基础疾病、合并使用其他抗菌药、感染部位是肺部，发生急性肾功能损伤后均及时停药，给予保肾对症处理。（5）结局。4例患者均及时停用万古霉素，并积极治疗，1例最终死亡，3例好转出院。

3 讨论

该文报道4例患者在使用万古霉素前肾功能均正常，使用万古霉素2～6 d后发生肾功能衰竭，随后立即停用万古霉素，原始合并用药未变，因此考虑肾功能衰竭与万古霉素相关。

万古霉素不良反应屡有报道，如过敏反应［2，3］、血细胞减少［4，5］、肾功能损伤、神经系统损害等。万古霉素在临床使用的早期肾毒性发生率较高，随着制备工艺的不断纯化，其发生率也不断下降，但发生率变化个体差异较大［6］。一般认为万古霉素致肾毒性的发生率为1%［7］。一项回顾性分析表明，万古霉素肾毒性和其最初的血药谷浓度之间存在正相关关系，其谷浓度≥15 mg/L，是肾毒性的独立风险因素［8］。 一项研究表明［8］，接受万古霉素治疗的 188 例ICU患者中有29例（15.4%）发生了肾毒性。其中，万古霉素谷浓度＜10 mg/L者，肾毒性发生率为7%；当万古霉素谷浓度升至＞20 mg/L时，其发生率高至34%（P=0.001）。平均发生时间由万古霉素谷浓度＜15 mg/L的8.8 d降至谷浓度＞20 mg/L时的7.4 d（P=0.0003）。另一项研究表明［9］，166 例已知或怀疑革兰氏阳性菌感染的成人患者使用该药后有21例（12.7%）发生了肾毒性。万古霉素谷浓度≥9.9 mg/L者与其谷浓度＜9.9 mg/L者肾毒性发生率为22.2%vs 5.3%（P=0.001）。万古霉素谷浓度≥20 mg/L，其发生率为33%；谷浓度15～20 mg/L，其发生率为20%，谷浓度10～20 mg/L，其发生率为21%。平均发生时间为6～7 d。该文4例使用万古霉素致急性肾功能衰竭患者，最初监测万古霉素谷浓度均＞35 μg/ml，肾毒性平均发生时间为3.75 d。

万古霉素致肾损伤的发病机制尚不明确，其血浆半衰期与肾功能相关，在肾功能正常情况下，静脉滴注万古霉素3 d后约有90%以原型排泄，若在体内蓄积，则很可能会造成肾损伤［10］。就其作用机制而言，万古霉素肾毒性与其损害肾小球并致近端肾小管发生缺血性坏死相关，机制主要是万古霉素造成氧化应激反应［11］。该文4例患者3例为50岁以上的老年人，不排除肾功能生理性减退引起万古霉素体内蓄积，致急性肾损伤可能。一项关于万古霉素在健康老年人（平均71岁）与年轻人（平均23岁）的药代动力学研究发现［6］，健康老年受试者的血肌酐在正常范围，但血肌酐清除率则显著低 于 年 轻 组 （71.59 ml/min vs 116.50 ml/min，P＜0.01），仅为年轻组的61.5%，老年组的血肌酐清除率降低表明，他们已处于肾功能不全代偿期，若万古霉素按常规量给药，则可引发蓄积致肾损伤。所以，老年患者的肾功能不应完全以血肌酐为判断标准，应结合患者血肌酐清除率判定。

万古霉素的药理作用和肾毒性与血药浓度存在一定相关性。万古霉素常规推荐剂量为2 g/d，1 g/12 h，2011年美国感染病协会MRSA指南推荐万古霉素每次 15～20 mg/kg，给药 1 次/8～12 h，单次剂量不超过2 g，日剂量不超过4 g。建议万古霉素血药谷浓度维持在10 mg/L以上，对于MRSA引起的复杂感染及重症感染，其血药谷浓度维持在15～20 mg/L［12］。该文4例患者万古霉素血药谷浓度均高于指南推荐高限，其中1例予高剂量万古霉素2 g、1次/12 h，均引发急性肾功能衰竭，高剂量给药者最终因抢救无效死亡。

总之，在应用万古霉素过程中需注意加强对患者尤其特殊人群的血药浓度监测，根据血药浓度情况调整其给药剂量，使其达到理想浓度和疗效，以减少肾毒性等不良反应的发生。同时，应避免万古霉素与氨基糖苷类抗菌药、髓袢利尿剂这类具有肾毒性的药物联合使用。