阿司匹林在子宫内膜癌治疗机制中的研究进展

王国珍, 华 腾, 池淑琦, 汪宏波

(华中科技大学同济医学院附属协和医院, 湖北 武汉, 430000)

子宫内膜癌是妇科常见的恶性肿瘤，在发达国家，其发病率居女性生殖道恶性肿瘤之首。在中国，子宫内膜癌发病率逐年升高，居女性生殖道恶性肿瘤的第2位，仅次于宫颈癌。近年来，越来越多的证据表明，常用于治疗动静脉血栓形成、各种发热疼痛、骨关节炎、类风湿关节炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、凝血功能异常等疾病的非甾体抗炎药特别是阿司匹林，对于肿瘤的治疗及预防有着积极的辅助作用。目前，关于阿司匹林在肿瘤方面作用的研究多为体外实验及动物实验等基础研究，阿司匹林尚未作为一种抗肿瘤药常规应用于临床肿瘤患者的治疗，但其在抗肿瘤方面的巨大潜力已经引起广泛重视。现就阿司匹林在子宫内膜癌治疗中的作用、潜在机制、风险及结局影响的最新研究综述如下，旨在为深入探索子宫内膜癌新型治疗途径提供一定理论依据。

1 阿司匹林在子宫内膜癌治疗中的作用

子宫内膜癌患者常继发死于与肥胖相关的合并症，包括心血管疾病和糖尿病。Nevadunsky等[1]研究表明，服用低剂量阿司匹林可改善子宫内膜腺癌患者的存活率，对年轻、肥胖、低级别和接受过术后放疗的妇女亚组的生存率提高明显。已有研究表明，低剂量阿司匹林和抗高血压药物可显著降低主要心血管疾病发生风险，但对中风或致命性出血的发生无改善。阿司匹林还可降低子宫内膜癌静脉血栓高风险患者血栓栓塞事件的发生风险。此外，有研究表明，阿司匹林可以抑制肥胖相关的炎症，改善胰岛素抵抗，在子宫内膜癌治疗中发挥一定作用。在降低癌症病死率方面，阿司匹林或其他非甾体抗炎药物对结直肠癌具有明确的化学预防作用，经过5年的治疗，癌症病死率明显下降，且随着治疗年限延长，这种有益效应增加[2]。阿司匹林对实体瘤中腺癌的影响可能比非腺癌病理类型更大，接受治疗的腺癌患者的总体病死率下降，尤其是在诊断时无转移的患者，其机制可能是阿司匹林通过减少肿瘤腺上皮细胞的生长转移，阻断远处转移的发生，进而提高了腺癌患者的生存率[3]。

2 阿司匹林在子宫内膜癌治疗中的作用机制

子宫内膜癌的危险因素包括肥胖、非对抗性雌激素治疗、服用他莫昔芬、多囊卵巢综合征、Lynch综合征等[4]。关于高危人群如何预防子宫内膜癌的发生及子宫内膜癌患者如何获得更满意的治疗效果，一直是研究的热点。基础和临床试验提示阿司匹林可改善子宫内膜癌的治疗效果，其具体作用机制尚不清楚，可能包括以下几方面。

2.1 阿司匹林的抗炎效应对子宫内膜癌的治疗作用

阿司匹林作为非甾体抗炎药的代表，主要通过抑制环氧酶(COX)发挥其抗炎作用[5]。COX可催化花生四烯酸(AA)向前列腺素的转化，后者被组织特异性合成酶代谢成不同的前列腺素，包括前列腺素D2(PGD2)、前列腺素E2(PGE2)、前列腺素F2α(PGF2α)、血栓素A2(TXA2)和前列环素。COX-1在大多数组织中组成性表达，并且在血小板中高度表达，通过产生TXA2参与血小板活化。COX-2在几种组织中表达，可诱导产生促炎细胞因子PGE2。高剂量阿司匹林与低剂量阿司匹林有不同的生理效应，药理作用是从低剂量的抗血小板作用到高剂量的抗炎作用。已有体外实验研究[6]显示阿司匹林可通过降低B细胞淋巴瘤2(bcl-2)的表达诱导细胞凋亡，并对子宫内膜腺癌细胞发挥剂量依赖性抑制作用，且剂量越大效果越显著。另外, PGE2与恶性肿瘤的发生发展相关, PGE2可促进细胞增殖及血管生成，抑制细胞凋亡，刺激侵袭行为并促进上皮向间充质(EMT)表型转变，还可以调节干细胞动态平衡，抑制免疫应答。阿司匹林的抗癌作用主要通过COX-2/PGE2通路实现, COX-2的过表达可抑制细胞凋亡，增强恶性肿瘤细胞的侵袭性[7]。研究[8-9]显示，在子宫内膜癌细胞中, COX-2和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平升高, PGE2功能性激活并与其受体EP4结合，通过Wnt/β-catenin信号增强小泛素化SUMO蛋白表达促进子宫内膜癌细胞的增殖和侵袭。PEG2的功能性激活与子宫内膜癌的进展、病理分级和肌层浸润深度有关[10]。在Ⅱ型子宫内膜癌中, TP53突变可引起COX-2/PGE2通路的过度激活进而促进肿瘤生长[11]。Boutaud等[12]研究发现，低剂量阿司匹林使全身基础PGE2生物合成减少55%, 低剂量阿司匹林可通过抑制血小板活化间接抑制子宫内膜癌细胞中PGE2的产生从而发挥抗肿瘤作用。

2.2 阿司匹林抑制肥胖相关炎症反应

近期研究[13]表明，慢性炎症相关的肥胖可能是子宫内膜癌发生的重要机制之一。肥胖的子宫内膜癌患者脂肪组织中的芳香酶可将雄激素(主要是雄甾烯二酮)转化成雌激素，持续刺激子宫内膜增生，随后进展为浸润性癌。雌二醇(E2)可以促进炎症因子白细胞介素-6(IL-6)的产生, IL-6在瘤内基质细胞中诱导芳香化酶表达，进一步促进E2合成，形成正反馈。另外，炎症可提高血清中TNF-α、IL-6和C反应蛋白(CRP)水平，并诱导胰岛素抵抗，而高胰岛素血症是子宫内膜癌发生的独立危险因素[14]。在Ⅰ型子宫内膜癌中，由于PTEN失活或丢失，雌激素与胰岛素样生长因子1受体等多种受体结合，激活PI3K/AKT/mTOR通路，促进肿瘤细胞生长和肿瘤进展，瘦素诱导的COX-2的功能性激活MAPK/ERK和PI3K/AKT通路[15], 提示COX-2/PGE2信号通路可能是肥胖环境中子宫内膜癌变的关键途径。因此，使用阿司匹林抑制肥胖相关的炎症并减少PGE2生成可能是治疗子宫内膜癌的潜在机制。有研究[16]对6项队列研究和6项病例对照研究进行荟萃分析发现，肥胖女性使用阿司匹林大幅降低了子宫内膜癌患病风险(20%～40%)。

2.3 血小板相关性

肿瘤微环境中的血小板通过形成聚集体从而保护肿瘤细胞不被免疫细胞消除，并可促进其在内皮细胞的停滞防止外渗[17]。活化的血小板可释放包括TXA2、PGE2、α-颗粒内容物(如血管生成因子、抗血管生成因子、生长因子、蛋白酶和许多细胞因子)和不同类型的囊泡(外来体)在内的多种介质，这些介质有助于癌细胞和肿瘤微环境中其他细胞之间的串扰。子宫内膜的慢性炎症会引起血小板活化激活下游信号传导，导致细胞凋亡减少，细胞增殖和血管生成增强，且血小板增多与不良预后有关。有研究表明，小鼠注射血小板抑制剂阿司匹林后, TXA2和PGE2的产物也减少，肿瘤转移率降低，小剂量阿司匹林可以抑制血小板的活化间接抑制肿瘤发生。血小板衍生生长因子D(PDGF-D)是储存在血小板α-颗粒中的一种碱性蛋白质。Wang Y等[18]研究表明，与正常子宫内膜相比，超过50%的子宫内膜癌样本显示PDGF-D过表达，体外和体内实验均显示PDGF-D可通过上调基质金属蛋白酶MMP2和MMP9并诱导EMT促进肿瘤生长和侵袭，通过沉默PDGF-D可抑制MMP2和MMP9的表达，减少细胞增殖并抑制其侵袭。

2.4 其他机制

已有研究[19-20]证实，在子宫内膜癌组织中肿瘤相关巨噬细胞(TAM)局部的聚集增加与肿瘤的侵袭性和患者的生存率降低有关。TAMs分化形成的M2型巨噬细胞是多种炎症因子的来源和靶点，其可促进癌症进展并抑制抗肿瘤免疫系统。在神经母细胞瘤模型中，低剂量阿司匹林通过减少包括TAM在内的多种肿瘤相关免疫细胞的数量来抑制肿瘤进展。目前尚无研究阐释阿司匹林与TAMs在子宫内膜癌中的相关性，有待进一步研究验证。

3 展 望

尽管阿司匹林在肿瘤治疗方面有一定的作用，但有一定的出血风险。荟萃分析[21]表明，使用阿司匹林(75～325 mg/d)导致大出血风险增加约1.7倍，包括颅内和胃肠道。服用低剂量阿司匹林的风险低于常规剂量。为了使阿司匹林在治疗子宫内膜癌中最大程度获益，在开始使用阿司匹林前，联合使用质子泵抑制剂，筛查和根除幽门螺杆菌感染可能会有效降低肠胃出血的发病率[22]。仔细评估风险因素和监测早期出血事件并及时治疗可能会减少阿司匹林相关的副作用。目前，阿司匹林-磷脂酰胆碱(PC)联合制剂作为新药已被美国食品和药物管理局(FDA)批准(NDA # 203697), 该制剂不仅改善了胃肠安全状况，也保持了其抗肿瘤功能[23-24]。尽管目前阿司匹林在肿瘤治疗中的运用仍存在争议，但小剂量阿司匹林治疗子宫内膜癌的益处远高于阿司匹林相关性出血的潜在危害。由于肥胖、糖尿病的患病率不断增高，罹患子宫内膜癌的威胁日益严重。来自基础和临床的研究证据表明，阿司匹林可能通过抗炎和抑制血小板活化等途径改善子宫内膜癌的预后，此外阿司匹林的初始治疗还可能减少肥胖的子宫内膜癌患者的相关并发症。越来越多的证据表明阿司匹林作为一线抗凝药物，可能成为预防和治疗子宫内膜癌的辅助用药，作为抗肿瘤治疗的新选择，有效改善子宫内膜癌患者的预后。