治疗A型血友病新药-Emicizumab

李艳娇，张永凯，张姝月，王相峰*

0 引言

血友病是由凝血因子基因编码缺陷引起的X连锁隐性遗传病，是一种以永久性出血为特征的遗传性凝血障碍。血友病可分为凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏引起的A型血友病和凝血因子Ⅸ(FⅨ)缺乏引起的B型血友病，其中A型血友病约占80%～85%[1]。

当前A型血友病的标准治疗方案为按需或预防性给予重组FⅧ制剂或者病毒灭活的血源性FⅧ制剂的替代治疗[1-2]。然而，该方案除治疗成本高昂外，还有3个主要缺点：①诱导FⅧ抑制物(即抗FⅧ的同种异体抗体)的产生，其中30%的严重血友病患者由于产生该抑制物而使治疗无效[3]；②需要频繁建立注射静脉通路；③FⅧ的药代动力学不良，表现为皮下生物利用度低，半衰期短[4]。针对上述缺陷，研究者在免疫和基因等层面进行了探索，通过结合活化的FⅨ和FⅩ来替代FⅧ功能的双特异性单克隆抗体Emicizumab应运而生，现已在美国、欧盟、日本等多地上市[5-8]。

Emicizumab(ACE910，商品名：HEMLIBRA®)由日本中外制药株式会社与罗氏合作研发，此前被FDA认定其突破性药物地位并授予优先审批资格[9]。Emicizumab是一种模拟FⅧ辅因子功能的人源化双特异性抗体，于2017年11月17日经美国FDA批准用于已产生FⅧ抑制物的成人和儿童A型血友病患者的常规预防[10]，并于2018年4月9日再次被FDA授予突破疗法指定用于未产生抑制物的A型血友病患者[11]。

1 药物结构和作用机制

Emicizumab是一种模拟FⅧ辅因子活性的人源化双特异性抗体，其结构是不对称的双特异性IgG4单克隆抗体，蛋白质分子式为C6356H9810N1694O2014S48，相对分子质量约145.6 kDa。Emicizumab可通过同时与FⅨa和FⅩ识别并结合形成稳定复合体而催化FⅩa的活化，进而促进凝血酶的生物合成以发挥促凝作用[12-13]，从而纠正A型血友病患者因FⅧ缺乏引起的凝血过程紊乱并防止或减少患者出血发作。

2 药效学(PD)

一项人体FⅧ缺陷血浆活性评估试验表明，无论是否存在FⅧ抑制物，Emicizumab均能呈剂量依赖性地缩短FⅧ缺陷血浆中延长的活化部分凝血活酶时间(APTT)，并改进凝血酶合成参数，如升高游离凝血酶浓度峰值和内源性凝血酶储备。结果表明，即使是对于因产生抑制物而使FⅧ替代治疗完全无效的患者，Emicizumab仍有潜力发挥足够的FⅧ模拟活性，以用于常规的预防性应用[12-14]。

在获得性A型血友病非人类灵长类动物的短期模型中，与对照组相比，静脉注射Emicizumab显著减少擦伤区域面积，但不缩短凝血酶原时间和减少血小板数量，也不引起消耗性凝血功能障碍。而长期模型证实了Emicizumab防止自发性出血和关节损伤的作用，同时不会诱导FⅧ抑制物产生。其中，每周皮下注射Emicizumab(初始剂量3.97 mg/kg，维持剂量1 mg/kg)治疗时，未见关节损伤临床表现和关节镜下损伤表现，但个别可见关节滑膜的亚临床病理学改变[12,15]。

3 药代动力学(PK)

Emicizumab在0.3～3 mg/kg剂量范围内每周1次皮下注射呈现剂量相关的PK特征。皮下注射给药后，平均吸收半衰期和平均消除半衰期分别为(1.7±1) d和(27.8±8.1) d，平均表观分布容积(Vd)为11.4 L，平均表观清除率(CL)为0.24 L/d。1 mg/kg剂量下绝对生物利用度约为80.4%～93.1%。皮下注射部位差异(如腹部、上臂、大腿等)不影响其药代动力学表现。

此外，Emicizumab的PK特征不受年龄(3～75岁)、种族(白种人、黑种人、黄种人)、抑制物水平、轻度肝损伤(即总胆红素1～1.5倍正常值上限和任何AST水平)及中度肝损伤(即总胆红素1.5～3倍正常值上限和任何AST水平)等因素的影响。但是在14.2～131 kg的体重范围内，其Vd和CL随体重增加而增加[16]。

4 临床研究

4.1 Ⅰ期临床 在一项单中心、随机、对照、双盲、个体间剂量递增的Ⅰ期临床试验中，通过Emicizumab单次皮下注射探究其在健康成年男性(40例日本人和24例白人)中的安全性、耐受性、药动学和药效学。结果显示，①健康受试者的耐受剂量为1 mg/kg，未发生显著的高凝反应、超敏反应、注射部位反应。凝血标志物测定中未见临床相关异常高凝风险。血压、脉搏、体温和血清细胞因子浓度未见显著异常。②单次皮下给药呈线性药动学特征，且不同人种(日本人和白人)血药浓度未见明显区别。③具有与FⅧ相似的凝血活性，在模拟血友病患者的FⅧ缺乏血浆中呈剂量依赖地缩短APTT并增加凝血酶生物合成(Thrombin generation，TG)峰值和内源性凝血酶储备，但在正常人血浆中此改变较轻微，不引起正常人实验室指标和临床表现上的高凝状态[17]。

4.2 Ⅰ/Ⅱ期临床 在一项为期12周的非随机、开放标签、个体间剂量递增的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(JapicCTI-121934)中，18例伴或不伴FⅧ抑制物的严重日本A型血友病患者(12～58岁)被分为3组，每周1次皮下注射Emicizumab以观察其安全性、PK、PD和年化出血率(Annualized bleeding rates，ABR)。

结果显示，①安全性方面，所有不良事件(Adverse events，AEs)均为轻度或中度，即使间歇性合用FⅧ或旁路药物也未发生血栓栓塞或临床相关凝血异常。②PK与PD方面，Emicizumab血药浓度呈剂量依赖型递增。所有患者给药后均观察到APTT缩短和TG增加。③与未接受Emicizumab治疗相比，所有剂量组患者接受Emicizumab每周1次皮下注射后ABR均下降，其中0.3 mg/kg剂量组、1 mg/kg剂量组和3 mg/kg剂量组所有出血事件的平均ABR分别由32.5、18.3、15.2下降到4.4、0、0，因此，Emicizumab的出血预防效果得到了证实[18]。

在对上述Ⅰ/Ⅱ期临床试验的长期扩展研究(JapicCTI-132195)中，上述18例患者中的16例继续接受长达33.3个月的Emicizumab每周1次皮下注射治疗。长期治疗的耐受性好，无血栓栓塞报告，也无抗Emicizumab中和抗体产生。治疗期间，共8例患者未发生出血事件，同时，在治疗期间，为控制患者出血而辅助使用旁路药物的次数减少。血浆浓度呈剂量比例增加，APTT呈剂量比例缩短。长期治疗时3个剂量组ABRs进一步降低(在12周的研究中，从4.4、0、0降至1.4、0.2、0)。

总之，无论A型血友病患者体内是否存在FⅧ抑制物，Emicizumab长期治疗均显示出良好的安全性和有效性[19]。

4.3 Ⅲ期临床

4.3.1 HAVEN 1 HAVEN 1研究是一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，评估了109例体内存在FⅧ抑制物的12～75岁A型血友病成年和青少年男性(体重>40 kg)每周1次预防性应用Emicizumab的有效性、安全性和药代动力学，且受试者均曾接受旁路制剂(Bypassing agents，BPA)按需或预防性治疗。受试者分为预防组(A组、C组和D组)和非预防组(B组)，其中预防组接受每周1次Emicizumab预防(前4周3 mg/kg，之后1.5 mg/kg)[20]。

研究结果显示，①是否接受Emicizumab预防治疗者的ABR具有显著性差异，其中预防组ABR(35例)为2.9次，而未预防组ABR(18例)为23.3次。同时，预防组共63%的受试者(22例)未发生出血事件，而非预防组仅6%的受试者(1例)未发生出血事件。②与BPA预防相比，Emicizumab预防可使出血率下降79%。③103例接受Emicizumab预防治疗的受试者共报告198例不良事件，其中15%的受试者出现了注射部位反应，该反应是最常见的不良事件。④治疗期间多次使用活性凝血酶原复合物(Activated prothrombin complex concentrate，APCC)治疗突破性出血的2例受试者发生了血栓性微血管病(Thrombotic microangiopathy，TMA)和血栓形成事件，虽然其发病机制尚需进一步探讨，但不推荐同时使用APCC与Emicizumab。⑤治疗期间未检测到抗Emicizumab抗体。

4.3.2 HAVEN 2 HAVEN 2是一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究该项研究评估了60例体内存在FⅧ抑制物的2～12岁A型血友病患儿每周1次预防性应用Emicizumab的有效性、安全性和药代动力学，探究预防应用Emicizumab与按需应用BPA在减少患者出血率方面的疗效差异。

结果显示，①Emicizumab不仅能显著降低ABR、减少出血事件，还可改善健康相关的生活质量。② 9周随访期间仅出现1例自发性出血和3例治疗性出血(分别为关节、肌肉和髋关节出血)，94.7%的患者未出现治疗性出血，64.9%的患者无出血现象。对20例患者的24周以上长期随访中发生了65例出血(关节出血8例，肌肉出血2例，其他出血55例)。③Emicizumab耐受性良好，最常见(5%以上)的AEs包括病毒性上呼吸道感染和注射部位反应。严重AEs与Emicizumab无相关性，共6例患者出现7例次严重AEs(肌肉出血2例，眼痛1例，导管部位感染1例，器械感染1例，口腔出血1例，阑尾炎1例)。治疗期间未发生血栓栓塞或血栓性微血管病变事件，也未检测到抗Emicizumab抗体。④Emicizumab平均最低稳态浓度维持在50 μg/kg左右，且不同年龄和体重组的PK曲线一致[21-22]。

4.3.3 HAVEN 3 HAVEN 3是一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究。这一研究评估了152例体内不含FⅧ抑制物的12岁及以上A型血友病患者每周或每2周接受Emicizumab预防治疗的有效性、安全性和药代动力学，且受试者均有当前标准治疗方案(即FⅧ按需或预防性治疗)的治疗史。

研究显示，与未接受Emicizumab预防相比，每周或每2周预防性皮下注射1次Emicizumab的患者零治疗出血事件比例分别是55.6%和60%，并使患者的出血事件发生率分别下降96%和97%，而未预防治疗组患者零出血事件比例为0。更重要的是，通过对受试者的非干预前瞻性研究发现，与FⅧ按需或预防性治疗相比，Emicizumab预防可减少68%的治疗性出血。

结果表明，Emicizumab预防疗法的疗效优于当前标准疗法。此外，与之前的血友病标准疗法比较，Emicizumab预防治疗患者的血友病特异性生活质量指数和身体健康次量表评分明显上升，差异均有统计学意义。HAVEN 3研究中，Emicizumab不良事件与之前的研究一致，最常见(5%以上)的AEs为注射部位反应、关节疼痛(关节痛)、普通感冒症状(鼻咽炎)、头痛、上呼吸道感染和流感。治疗期间未出现与Emicizumab相关的意外或严重不良事件。

4.3.4 HAVEN 4 HAVEN 4是一项多中心、单臂、开放标签的Ⅲ期临床研究，评估48例体内含或不含FⅧ抑制物的12岁及以上A型血友病患者每4周1次Emicizumab预防性治疗的有效性、安全性和药代动力学。受试者均曾接受过FⅧ或旁路药物按需或预防治疗。

结果显示，Emicizumab每4周皮下给药1次的平均ABR为0且发生3次以下治疗性出血的患者比例为90.2%，表明每4周给药能有效控制有或没有FⅧ抑制物的A型血友病患者的临床出血。此外，在一项患者偏好调查中，所有的参与者均表示Emicizumab优于之前的血友病常规治疗。治疗期间未出现与Emicizumab相关的严重不良事件，最常见(5%以上)的AEs为注射部位反应[23-24]。

5 药物相互作用与不良反应

Emicizumab和APCC合用导致血栓栓塞和血栓性微血管病(TMA)。有报道，当APCC的平均累积剂量>100 U·kg/24h、输注时间超过24 h时，Emicizumab预防治疗患者出现血栓性事件和TMA。Emicizumab预防治疗的患者同时输注APCC时，需监测患者血栓形成事件和TMA的发展，如果出现相关症状，则需停用Emicizumab和APCC[16]。

结果表明，Emicizumab治疗期间发生率≥5%的不良反应有：注射部位反应、头痛、关节痛、发热、腹泻及肌痛，其中，最常见(≥10%)的为注射部位反应、头痛和关节疼痛。注射部位反应均为轻度到中度，88%患者不需特殊治疗会自行好转，常见的症状是注射部位红斑(7.4%)、注射部位瘙痒(5.3%)和注射部位疼痛(5.3%)。有4例患者(2.1%)因严重的不良反应(TMA、注射部位反应、皮肤坏死和浅表血栓性炎)而停止Emicizumab的治疗。此外，还需注意Emicizumab潜在的免疫原性[16]。

6 结语

Emicizumab是首个疗效优于当前标准治疗方案FⅧ预防疗法的A型血友病药物，不受年龄、体重、有无FⅧ抑制物的影响，在PK、PD、安全性、有效性和耐受性方面具有良好表现，为血友病的预防管理提供了一种安全、有效、方便的选择。Emicizumab较长的半衰期可以减少患者皮下注射的频率，从而显著减轻血友病患者的疾病负担，提升患者的生存质量。