心房颤动和睡眠呼吸暂停关系的研究进展

冯 涛，冯 媛

(1.湖北省枝江市人民医院心内科，湖北 枝江 443200；2.南方医科大学南方医院睡眠医学中心，广东 广州 510515)

心房颤动(房颤)是常见的心律失常及最严重的心房电紊乱，它虽非直接致死的心律失常，但能显著增加患者发生心力衰竭、脑卒中而致死的风险[1]。房颤最常见于60～80岁人群，男性患病率高于女性[2]。睡眠呼吸暂停是睡眠中反复出现呼吸停止或低通气，引起间歇性低氧、频繁的觉醒及睡眠片段化；可表现为夜间不规则鼾声和白天不同程度嗜睡。据统计约9%～24%的中年人、60%的老年人患有此病，男性患病率高于女性。按照不同发病机制，睡眠呼吸暂停可分为阻塞性(obstructive sleep apnea，OSA)和中枢性(central sleep apnea，CSA)；以OSA最为常见。随着人群老龄化和肥胖等暴露增多，房颤和睡眠呼吸暂停发病率都呈现逐年上升的趋势。越来越多的证据显示，两者具有密切联系，本文就此方面研究进展做以下综述。

1 睡眠呼吸暂停和房颤相关的流行病调查

1.1OSA与房颤Guilleminault等[3]最早在1983年提出房颤与OSA相关性，他们发现中重度OSA患者中房颤的发生率为3%，是普通人群发生率(0.4～1.0%)的3倍。随后一项著名的队列研究[4]显示重度睡眠呼吸紊乱患者中房颤发生比率更高，为4.8%，而正常对照仅为0.9%；在校正年龄、性别、体重指数和已知的冠心病等因素后，睡眠呼吸紊乱患者罹患房颤的风险仍较正常人群增加4倍；但这项研究并没有对呼吸紊乱的类型进行细分。来自Framingham队列[5]的数据进一步证实，在65岁以下的人群中，反映OSA病情的呼吸暂停低通气指数和夜间血氧饱和度均独立于肥胖状态，是房颤的重要预测因子。

近年来，一些研究探讨了在某些特殊人群中OSA与房颤发生的关系：例如在行冠状动脉旁路手术患者中，OSA存在与否可以预测新发房颤的风险[6]；OSA可以增加电复律或肺静脉隔离导管消融术(Pulmonary veins isolation，PVI)后患者房颤的复发风险[7]。反之，房颤人群中患有OSA的比例也较高，估计有32%～49%。在有较高发作风险的发作性房颤以及左室功能正常的持续性房颤的年轻患者中，睡眠呼吸紊乱发病率约为62%，是无房颤患者(38%)的近2倍[8]。在慢性持续性和永久性房颤患者中，即便匹配了相似的年龄、性别和肥胖程度，OSA的发生频率也较社区人群高[9]。值得一提的是，OSA合并房颤等心脏疾病或充血性心力衰竭的患者，往往日间嗜睡症状并不明显[10]，容易使睡眠呼吸障碍发病率受到低估。

1.2CSA与房颤目前直接探讨房颤与CSA关系的研究很少。一项研究报道了在安装起搏器的永久性房颤患者中，CSA患病率高达79%[11]；但该研究人群本身心力衰竭的发病率较高，不足以证实房颤和CSA的直接关系。另一项研究发现左室功能正常的房颤患者中CSA的发病率为31%，OSA的发病率为43%[12]。房颤与CSA的关系尚需更多、更大样本的研究来证实。

2 OSA与房颤发生的病理生理机制

OSA特有的间歇性缺氧的病理生理特征，引起交感迷走失衡、血流动力学紊乱、氧化应激和慢性炎症状态；通过一系列的急性和慢性机制影响房颤的形成。在睡眠呼吸暂停患者中，阵发性房颤的发生常在夜间，至少部分与阻塞性呼吸事件相关[13]。提示房颤的触发主要是呼吸暂停事件的急性变化所致，而非心房的慢性重构过程。

2.1急性机制

2.1.1胸内压波动 胸腔压波动引起的急性心房扩张可导致致心律失常性的心房电生理改变。OSA患者的胸腔负压可达-80至-100 mbar[14]。胸腔负压的增大可导致心房跨壁压增大，继而引起急性心房扩张。有人在模拟OSA的Mueller动作中观察到了与胸内压变化一致的心房大小变化[15]。这种急性心房扩张可能引起急性致心律失常的电生理改变，如缩短心房不应期，减慢传导以及增加心房内及房室间传导阻滞等[16，17]。Schlatzer等[18]发现模拟OSA和低通气的动作可以增加房性早搏的发生率，而大部分房颤是由房性早搏触发的，提示OSA引起的胸内压变化可能是触发房颤的因素之一。

2.1.2血气改变 阻塞性睡眠呼吸暂停患者反复的呼吸暂停可引起低氧血症、高碳酸血症和酸中毒。有研究发现，夜间低氧程度是房颤发生的独立危险因素[14]。低氧也可能是房颤易感的机制之一。动物试验表明，反复的的低氧和复氧可以引起肺静脉的爆发放电[19]。另外，单独高碳酸血症可以引起心房的有效不应期延长。而当高碳酸血症状态纠正后，与有效不应期迅速恢复到基线水平不同，传导的恢复却滞后2小时才出现，这种有效不应期和传导变化的不匹配可能会导致房颤的易感性增加[20]。与上述研究相反的是，有些研究提出单独的血气变化不足以促发房颤[21，22]。

2.1.3交感-迷走失衡 OSA患者中常可观察到重度心动过缓和房室传导异常合并微觉醒反应，以及呼吸事件后的血压升高，提示存在交感和副交感同时激活，即交感-迷走失衡。这种交感-迷走失衡，在呼吸暂停事件过程中以及事件后持续存在[23]。OSA中对抗咽腔塌陷而出现的呼吸努力度增加可能引起交感活性增强。在健康成人中观察到，模拟呼吸暂停事件的Mueller动作可以引起胸内压增高以及节后交感兴奋，并在呼吸暂停末可形成平均血压升高、左房扩大等[24]。模拟呼吸暂停事件还可以引起的心房的电生理改变，包括缩短心房不应期，减慢传导以及增加房间传导阻滞等，这些电生理改变受阿托品、双侧迷走神经切除术或者β受体阻滞剂影响[21，25，26]，提示它们主要由交感-副交感失衡介导。交感和迷走神经系统被认为是房颤触发和维持的重要因素。最近的研究表明，用小剂量压力感受器的兴奋剂调节交感-副交感失衡，可以抑制OSA动物模型中房颤的发生，进一步证实了自主神经系统在OSA相关房颤发生的作用[27，28]。

2.2长期机制OSA的长期存在可能会通过以下机制引起心房重构，表现为心房扩大、传导紊乱、心房电-机械延迟、左房功能障碍等。①慢性炎症状态：研究发现，OSA患者的循环炎症标志物，如C反应蛋白(C- reaction protein，CRP)升高[29]；而CRP与血管炎症密切相关，它的血浆浓度与房颤的稳定性相关，并且能够预测房颤的发生以及消融成功与否[30]。②神经激素激活：OSA患者夜间交感神经过度兴奋、交感-迷走失衡，肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensin system，RAS)激活普遍存在；RAS激活已经被证实在不同的病理生理条件下均可导致心房的结构重构和电生理重构。③长期的胸腔压力波动的机械作用导致慢性心房扩张。

2.3其他合并症机制

2.3.1肥胖 肥胖是一个普遍存在的公众健康问题，是房颤的重要致病风险。研究表明BMI升高与房颤发生风险成正比：体重指数每增加一个单位，新发房颤的危险就增加3～7%；当BMI大于40时，发生房颤的风险可达正常人的2.4倍。BMI与房颤的关系独立于血脂、血压和糖尿病等其他常见心血管危险因素[31]。肥胖与OSA关系也十分密切，它常与OSA伴随出现，并因OSA而逐步加重。肥胖作为房颤的危险因素部分可能通过OSA中介：即肥胖患者出现睡眠呼吸暂停，导致心房的电生理紊乱，最终引起房颤。除此之外，心周的脂肪与房颤的发生、持续、左房增大以及AF消融的不良预后相关[32]，提示肥胖本身可能导致心房电、结构重构。

2.3.2高血压 大量流行病研究显示高血压是房颤最常见的伴随疾病。而OSA被认为是高血压，尤其是难治性高血压的重要病因。最近的临床研究表明，慢性升高的血压与心房电、结构重构关系密切，表现为事件相关电位缩短且离散度增加、延长传导时间、肺静脉直径变长等，从而增加AF的发生[33]。

3 认识睡眠呼吸暂停在房颤治疗中的意义

抗心律失常药物治疗、电复律和肺静脉隔离导管消融术是房颤传统的治疗手段。OSA的存在可能干扰房颤的疗效。研究表明，房颤合并重度OSA的患者对抗心律失常药物的反应明显减弱[34]；合并OSA是房颤消融术失败的独立预测因子[35]，会增加房颤患者PVI术后复发概率[7]。

积极治疗合并的OSA可显著改善经药物或其他治疗房颤患者的预后。持续气道正压通气治疗(Continuous positive airway pressure，CPAP)是中重度OSA首选的治疗方式，它通过上气道持续的正压支持消除气道塌陷和阻塞，从而阻断胸内压反常变化、间歇性缺氧等一系列病理生理过程。合并OSA的房颤患者经CPAP治疗后，部分房颤可以消失[36]；CPAP治疗后能够减少OSA合并房颤患者经PVI手术后房颤的复发[7]。然而，CPAP治疗是否对房颤的症状有所改善，以及房颤相关的心脏疾病/全因死亡率有影响尚需更多的研究来证实。

受OSA触发房颤病理生理机制所启发，调节自主神经功能可能成为治疗房颤的新兴手段。肾脏去神经支配通过降低过高的交感神经活性，能够有效减少房颤的发生[37]，有望成为治疗房颤的另一项关键技术。另外，低水平的迷走神经刺激可能消除OSA引起的房颤[38]。

4 结语

睡眠呼吸障碍，尤其是阻塞性睡眠呼吸暂停与房颤有年龄、性别特征相似的患病人群，都常合并肥胖、高血压等伴随疾病；OSA可以通过急性和慢性机制导致房颤的形成、触发和持续；有效治疗OSA能显著改善房颤患者对传统治疗的疗效反应、减少房颤复发；阻断OSA引起的交感迷走失衡可能是治疗房颤的新途径。因此，在房颤患者中筛查、评估和治疗睡眠呼吸暂停应该受到足够重视。