生物标志物在早期痛风肾病中的研究进展

陈浩全 吴小珍 雷仲平 隆丽娜 袁科森 朱其生

作者单位：537000 玉林，玉林市中西医结合骨科医院检验科

痛风肾病（gouty nephropathy，GN）是由于机体内嘌呤代谢紊乱，血液中尿酸盐的浓度过度饱和，长期沉积于肾脏造成尿酸结石、间质性肾炎，使组织发生病理学病变［1］，最终可导致肾衰竭，严重威胁患者生命健康［2-3］。肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）和尿微量白蛋白（micro albumin，mALB）检测作为目前筛查和诊断肾病的方法，但结合临床诊治过程发现，GFR 和尿mALB 检测早期肾损伤的敏感度并不理想［4-5］。本文总结国内外相关研究，将GN 早期诊断常用及潜在参与GN 发病和进展的生物指标的研究进展综述如下。

1 尿mALB

正常肾小球基底膜平均孔径≤6 nm，具有滤过功能，肾小球基膜受损可使通透性发生改变，当某些因素引起肾小球基膜通透性增高时可导致mALB 排出［1-2］。白蛋白是人体内重要的血浆蛋白质，其分子质量较大，正常情况下不能从肾小球基膜滤过，带负电荷的中分子量蛋白和mALB 分子经滤过后在近曲肾小管被重吸收［3］。因此，正常人尿液中白蛋白含量极低（≤20 mg/L），又被称为“尿mALB 检查”。当肾小球基膜病变时，基膜通透性改变，导致滤过过多的白蛋白，尿液中白蛋白浓度增高。尿mALB 属于中分子肾小球性尿微量蛋白，检测的敏感度和特异度较高，特别适用于继发性肾功能早期损伤的筛查诊断［4］，是最常用的尿微量蛋白指标。

2 尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-glucosaminidase，NAG）

NAG 存在于肾近曲小管上皮细胞，是一种相对分子质量为130 000 的高分子糖蛋白溶酶体酶，在肾脏中的表达水平相对稳定，肾小管坏死和变形时NAG 分子大量滤过，活性增高，肾小管实质细胞的损伤程度可被敏感地反映出来［5］。近曲小管上皮细胞含丰富的NAG，尿中的NAG 主要来源于肾脏，当肾脏受损时，尤其是近曲小管上皮细胞受损时，尿NAG 活性显著升高且早于其他脲酶，对肾小管损伤的早期诊断有较大价值［6］，而且NAG 上升程度与肾小管损伤程度呈正比［7］。

3 尿转铁蛋白（transferrin，TRF）

TRF 分子质量约为77 000，属于单链糖蛋白，在正常情况下无法从肾小球滤过膜滤过，早期肾损伤可使肾小球滤过膜上的负电荷明显减少，滤过膜通透性增加，导致尿TRF 含量增加［8］。有研究表明，尿TRF 和mALB 同属大分子蛋白，在生理状态下由于电荷屏障很难从肾小球滤过膜滤过，而TRF 有较高的等电点，当电荷屏障受到损害时能更快体现出来［9-10］。不断有研究表明，患者尿液中TRF 的变化情况能够灵敏地反映早期GN 等各类肾脏损伤［11-13］。

4 胱抑素C（cystatin C，Cys C）

Cys C 是在人体各组织的有核细胞和体液中碱性非糖化蛋白质，其成分为氨基酸残基，分子质量较低（为13 300），在人体有核细胞中可持续稳定地合成和转录，仅经肾小球滤过被清除，是一种内源性体现GFR 的指标，Cys C 在血液中的浓度由GFR 决定，排除了外在因素的干扰，不受年龄、肿瘤、炎症等因素影响，血清含量较恒定，在肾近曲小管被重吸收并完全分解代谢，不返回血液［14-15］，是一种反映GFR 变化的敏感内源性指标［16］。

5 β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）

β2-MG 是一种分子质量为11 800 的球蛋白，为单链多肽，由99 个氨基酸组成，在血浆、尿液、脑脊液、唾液和初乳中大量分布。正常人β2-MG 的合成率及从细胞膜上的产生量相当恒定，β2-MG 可以自由通过肾小球，绝大部分在近端肾小管被重吸收，并在肾小管上皮细胞中被分解破坏，因此正常状态下仅有极少的β2-MG 排出。当肾小管功能受损时，肾小管重吸收能力下降，β2-MG 可以游离形式释放于血液中，造成该指标水平明显升高［17］，因此β2-MG 可作为判断近端肾小管重吸收能力和GFR 的敏感标志物［18］。

6 血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）

SAA 是一种急性反应蛋白，参与抵抗炎症、免疫反应和脂质代谢等生物反应并发挥作用，当机体处于疾病活动期或出现组织损伤、炎症时，特别是合并病毒或细菌感染，SAA在血液中的含量迅速升高［19］。SAA 分解后形成原纤维产物堆积于各器官，导致严重慢性炎症并发症，当肾小球毛细血管内皮受损、基底膜功能衰退时，SAA 浓度逐渐上升。SAA诱导中性粒细胞激活使肾脏处于氧化应激状态，造成肾脏实质细胞和肾血管变性坏死，促使中性粒细胞分泌大量肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6 和白细胞介素-8 作用于肾脏，进而导致肾小球增生肥大，最终造成肾小球硬化，促使GN进一步恶化。有研究表明，SAA 对诊断早期肾损伤有较高临床应用价值［20-22］。

7 小结

GN 发病时不易察觉，病情进展缓慢，由于目前临床可用于诊断的标志物有局限性，许多病例在确诊时已进入肾衰竭期，因此迫切需要寻找新的GN 早期诊断标志物协助临床诊断。本文就近年来GN 诊断的生物标志物进行阐述，以便于为敏感度和特异度更高的早期诊断指标的开发提供思路和方向，能更准确地对早期GN 进行诊断，帮助临床早期诊断，及时治疗，并对治疗效果进行监测，避免病情恶化。