长链非编码RNA与口腔颌面部疾病关系的研究进展

尹灿灿，熊 伟

(南昌大学a.研究生院医学部2017级； b.附属口腔医院预防科，南昌 330006)

长链非编码RNA(lncRNA)是一类长度大于200个核苷酸的不编码蛋白质的转录本，以RNA的形式直接发挥调控功能[1-2]。有研究[3-5]显示，长非编码RNA(lncRNA)与口腔颌面部肿瘤、牙周炎以及牙髓炎等的发生发展有着密切的联系。为此，笔者就lncRNA与口腔颌面部疾病关系的研究进展作一综述。

1 lncRNA概述

根据RNA编码蛋白质的能力，目前可分为两类：具有蛋白质编码功能的mRNA(messenger RNA)和不具备蛋白质编码功能的非编码RNA(ncRNA)。其中转录后产物的长度大于200个核苷酸的非编码RNA称为lncRNA。目前,有研究[6-7]表明lncRNA具有多种生物学调控功能，包括组蛋白修饰、染色质重塑和基因组印迹、转录、剪接、翻译、降解、转运等，可以在表观遗传水平、转录水平以及转录后水平三个层面上参与调控基因的表达，从而影响疾病的发生和发展。lncRNA是近年来研究的热点之一，涉及口腔颌面部肿瘤、牙周炎以及牙髓炎等疾病的研究，尤其是口腔颌面部鳞状细胞癌的研究。有文献[8]报道，lncRNA与包括头颈部鳞状细胞癌在内的多种恶性肿瘤密切相关，参与癌症的发生和进展。

2 lncRNA与口腔颌面部肿瘤

2.1 lncRNA与口腔鳞状细胞癌

口腔鳞状细胞癌是口腔颌面部发病率较高的恶性肿瘤之一，约占口腔癌的90%[9]，具有局部浸润性生长，易出现颈部淋巴结转移，其发病机制迄今尚未完全阐明[10]。尽管手术、放疗和化疗的结合使其预后有了很大的改善，但口腔鳞状细胞癌患者的5年生存率仍然低于50%[11]。

在口腔鳞状细胞癌中lncRNA的功能和机制尚不清楚[12]。在结肠癌的组织中可检测到lncRNA结肠癌相关转录物2(CCAT2)，而有研究[13]表明肺癌、胃癌以及直肠癌的病情发展与lncRNA CCAT2的高表达有显著的关系，下调lncRNA CCAT2的表达可有效抑制癌细胞的增殖和分化。刘英等[14]使用高通量lncRNA3.0芯片检测人口腔鳞状细胞癌组织以及正常组织中lncRNA的表达差异情况，发现lncRNA CCAT2表达水平与口腔鳞状细胞癌的临床分期与分化程度密切有关。LIANG等[15]采用qPCR检测口腔舌鳞癌组织中lncRNA MALAT1的表达，并通过质粒转染技术抑制或上调培养的口腔舌鳞癌细胞中lncRNA MALAT1的表达，对细胞迁移、侵袭和凋亡的情况进行分析，发现lncRNA MALAT1在口腔舌鳞癌组织中的表达上调，可能通过抑制肿瘤细胞的凋亡，促进了颈淋巴结转移。付丛等[16]研究发现，lncRNA AFAP1-AS1在口腔鳞癌组织中表达明显升高，其表达水平与鳞癌的临床分期、分化程度和淋巴结转移密切相关。DING等[17]研究发现，lncRNA FLJ22447可通过长链非编码癌相关成纤维细胞(lnc-CAF)或者白细胞介素-33(IL-33)将正常的成纤维细胞转化为癌相关成纤维细胞，进而促进口腔鳞状细胞癌的发展。HONG等[18]研究发现，lncRNA H19在口腔鳞状细胞癌组织中上调，可能是通过抑制miRNA-138的表达在口腔鳞状细胞癌中发挥作用，还有可能是口腔鳞状细胞癌的一个潜在治疗的新靶点。总之，lncRNAs与口腔鳞状细胞癌的关系密切，深入研究lncRNAs在口腔鳞状细胞癌中的生物学功能及其确切的作用分子机制，将有助于口腔鳞状细胞癌的诊断和提供新的治疗思路。

2.2 lncRNA与骨肉瘤

骨肉瘤是起源于骨间质的恶性肿瘤，是骨源性肉瘤中最常见的一种，通常发生在儿童和青少年时期[19],其病因尚不明确，其与创伤(包括外伤及放射性损伤)有关。骨肉瘤可发生远处转移，转移部位以肺、脑多见，也可转移到口腔下颌骨和上颌骨，严重威胁着人们的生命健康。口腔颌面部骨肉瘤的诊断和治疗都是临床上的难点，故研究骨肉瘤的发病机制、寻找更好的治疗方法显得尤为重要[20]。近年来，lncRNA越来越多的被认为是人类癌症发生发展的关键调控因子，在骨肉瘤方面的研究也越来越多。黄立明等[21]通过构建lncRNA TUSC7过表达质粒,并将其转染到不同的人骨肉瘤细胞系中，发现lncRNA TUSC7能抑制MG-63和U-2OS骨肉瘤细胞增殖和穿膜扩散。KANG等[22]通过高通量测序筛选在葡萄糖饥饿条件下培养的骨肉瘤细胞中异常表达的lncRNAs，发现与正常培养细胞相比，lncRNA HAND2-AS1显著上调，说明lncRNA HAND2-AS1可能是抑制骨肉瘤代谢的潜在生物标志物和治疗靶点。QU等[23]研究发现，敲除 lncRNA HOXD-AS1可显著降低信号转导和转录激活因子3及其靶蛋白(CyclinD1、Bcl-2和MMP-2)在体外和体内的表达，从而抑制骨肉瘤的发生发展。ZHAO等[24]研究发现下调lncRNA H19，可通过抑制核因子-Kβ途径来抑制人骨肉瘤细胞的迁移和侵袭。

2.3 lncRNA与恶性黑色素瘤

恶性黑色素瘤是起源于神经嵴黑色素细胞的高度恶性肿瘤，有研究[25]表明其发病率近年呈上升的趋势。口腔颌面部恶性黑色素瘤虽然发病率不高，但因其预后极差，所以早期诊断和寻找新靶点对口腔恶性黑色素瘤的治疗具有重要意义[26-27]。LONG等[28]研究发现，恶性黑色素瘤组织中lncRNA TUG1表达升高，下调lncRNA TUG1的表达可抑制细胞生长和转移，说明lncRNA TUG1可能是恶性黑色素瘤治疗的新靶点。LUAN等[29]研究发现，lncRNA H19在黑色素瘤组织中升高，与黑色素瘤患者的不良预后有关，而且lncRNA H19可能作为microRNA海绵体吸附miR-106a-5p，上调E2F3的表达，从而促进黑色素瘤的葡萄糖代谢和细胞生长，提示lncRNA H19可能成为黑素瘤患者生存指标和潜在的治疗靶点。CHEN等[30]研究发现，lncRNA PVT1在黑色素瘤组织和细胞中上调，下调lncRNA PVT1的表达可以抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。以上lncRNA在黑色素瘤的发生发展中具有重要的作用，有可能是治疗黑色素瘤的重要靶点。

3 lncRNA与牙周炎

牙周炎是由于菌斑生物膜引起的牙周组织的感染性疾病，伴有牙周支持组织(牙龈、牙周膜、牙槽骨和牙骨质)的破坏，牙周袋形成并有炎症，附着丧失和牙槽骨的吸收。随着病变逐渐向根方发展加重，出现牙齿松动移位、牙龈退缩、咀嚼困难、急性肿胀疼痛等，最后可导致牙齿丧失：因此，对牙周炎的早期诊断和及时治疗意义重大。ZOU等[4]采用微阵列法对慢性牙周炎组织标本进行lncRNA表达谱分析，发现了一些与牙周炎密切相关的lncRNA。人牙周间充质干细胞是一种可以从牙周韧带组织中分离出来的间充质干细胞，具有分化为多种细胞类型的潜能，包括成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞，常用于牙周炎研究的细胞实验[31]。WANG等[32]对牙周炎患者的牙周间充质干细胞进行了lncRNA分析筛选，发现lncRNA-POIR可作为microRNA海绵体吸附miR-182，进而调控成骨分化，有可能与牙周炎的发生发展密切相关。

4 lncRNA与牙髓炎

牙髓炎是最常见的疾病之一,主要临床表现为自发性、阵发性疼痛及冷热刺激痛、夜间痛等，从而严重影响了患者的生活质量[33]。有研究[34]表明，lncRNA参与免疫系统炎症过程，而lncRNA是否与牙髓炎有关？YI等[35]采用lncRNA微阵列分析和生物信息学分析，对年轻和老年供体骨髓间充质干细胞lncRNA和mRNA表达谱的差异进行研究，发现lncRNA在年轻和老年供体骨髓间充质干细胞之间表达有显著差异。HUANG等[5]对牙髓炎和正常人牙髓组织的lncRNA表达进行研究，发现在正常牙髓组织和牙髓炎的牙髓组织中lncRNA的表达有显著差异，表明lncRNA可能在牙髓炎发病机制中有重要作用。

5 小结

lncRNA可影响口腔颌面部疾病的发生发展，并可作为生物标记物在口腔颌面部疾病的预防、诊断、治疗、预后评估等多方面发挥作用；但是，目前仍然还有很多未能解决和尚有争议的问题有待进一步的研究和探讨。希望今后有更多的关于lncRNA与口腔颌面部疾病关系的研究报道，从而为口腔颌面部疾病的研究以及治疗提供新的思路，提高人们的生活质量。