磁性纳米材料在肿瘤诊断及治疗领域的应用进展

蔡涛 张春林*

磁性纳米粒子 (magnetic nanoparticles，MNP）[1]是一种新型的纳米磁性材料，其不仅在物理理论上具有特殊的意义，在生物医学领域也有广泛的应用。

1 磁性纳米材料的生物特性

磁性纳米粒子一般是由铁、镍、钴等金属及其氧化物组成的磁性复合材料，一般直径小于50nm的磁性纳米颗粒具有超顺磁性，称之为超顺磁性纳米粒子[2]（superparamagnetic ironparticles,SPIONs），该种磁性纳米粒子表现为非永久性磁性，即存在外加磁场时，该种粒子才存在磁性，现主要用于磁性纳米粒子在体内功能的研究。

由于磁性纳米金属粒子通常为疏水性，因此常用高分子聚合物对其进行表面修饰，从而改善其在生物体内的组织相容性。磁性纳米粒子与高分子聚合物一般以4种形式存在[3]：核-壳式（Core-Shell）结构，该种结构表面修饰的高分子材料为壳层，磁性颗粒被聚合物所包裹，形成经典的核-壳式结构；反核壳式结构，内核为高分子材料，外层有磁性纳米粒子覆盖；夹心式结构，磁性材料位于中间，磁性材料的两边包裹高分子材料；弥散式结构，即磁性纳米粒子均匀地分布在高分子聚合物中。

2 磁性纳米材料在肿瘤诊断方面的应用

随着医学技术的不断发展，医学影像学在肿瘤的早期诊断方面发挥着越来越重要的作用。核磁共振作为医学影像学的一个重要组成部分，因其具有无辐射、软组织分辨力高等特点，现已经成为临床工作中不可或缺的组成部分。

磁共振成像是利用氢质子在外加磁场中产生不同弛豫现象的特征，将所得射频信号经过电子计算机处理，重建出人体某一部位图像的诊断技术。因此，磁共振图像本质上讲是体内质子的分布状态图或弛豫特性图。但在很多情况下，正常组织与病变组织，尤其是肿瘤组织，弛豫时间差异并不明显，造成了诊断困难，此时，常常需要应用造影剂。目前，MRI的造影剂主要为钆的螯合物[8-9]，但其具有药物剂量大，成像对比度较低以及对人体存在一定的副作用等缺点。科学家们正在尝试利用如磁性纳米氧化铁[10-12]、Au-Fe3O4纳米颗粒[13]、锰铁酸盐纳米粒子[14]等超顺磁性纳米粒子作为核磁共振的显影剂。从理论上来讲，使用磁性纳米粒子作为对比剂，缩短了纵向弛豫时间T1与横向弛豫时间T2，从而改变组织的MR信号，增强了磁共振图像的对比度，因此较低浓度即可具有较大的对比度，从而提高成像的清晰度，减少了伪影对诊断的干扰。例如，Luo等[15]利用热分解法将油胺涂层于超顺磁性纳米氧化铁表面，再将获得的纳米粒子包埋到磷酸氨乙基乙烯/左旋丙交酯聚合物（PAEEP-PLLA）中，利用共轭效用与具有神经胶质瘤特性的乳铁蛋白进行螯合，制备出一种具备神经胶质瘤特异性的磁性纳米显影剂Lf-MPAEEP-PLLA-NPs。通过动物实验证明，该种磁性纳米粒子在神经胶质瘤的核磁共振显像中具有对比度强、持续时间久、精确度高的特点。

3 磁性纳米粒子在肿瘤治疗方面的应用

磁热疗法是继手术治疗、放疗、化疗、生物疗法后的新型的恶性肿瘤的治疗方法。磁性纳米金属粒子通过局部用药或静脉用药到达肿瘤部位后，由于弛豫作用和磁滞损耗将磁能转化为热能，即可促进肿瘤细胞的凋亡。早在1997年，Jordan等[16]就将磁流体用于治疗大鼠乳腺癌转移瘤和神经胶质瘤，结果显示，其能够有效地缩小肿瘤的体积。骨恶性肿瘤术后残存的肿瘤细胞常常会导致术后骨肿瘤的复发，术前、术后的放、化疗已广泛用于骨恶性肿瘤的治疗过程中。但是，由于放、化疗对机体正常组织也存在着较大的副作用，因此，寻求一种更加安全、有效的方法杀灭残存的骨肿瘤细胞，减少术后肿瘤的复发率是目前急需解决的一大难题。Kamitakahara等[17]将纳米羟基磷灰石与磁性纳米四氧化三铁颗粒相结合，制备出新型的球形复合材料，该种材料在外加磁场的作用下，能够在较短的时间内升温至45℃以上，因此可应用该种材料的磁热效应治疗肿瘤。Zhang等[18]在3D打印的磷酸钙生物陶瓷表面涂覆磁性纳米氧化铁以及石墨烯制备出一种新型的生物支架 -TCP-Fe-GO。在外加磁场的作用下，该材料表面最高温度可达80℃，种植于该种支架上的骨肉瘤细胞在20 min内死亡率高达75%；而在无外加磁场的作用下，骨髓间充质细胞可在该支架上良好生长，同时，由于石墨烯可促进骨髓间充质细胞生长、分化以及促进成骨基因的表达[19]，该支架还具有促进骨髓间充质细胞分化的能力。Xu等[20]将磷酸钙骨水泥与纳米四氧化三铁相结合，制备出一种磁性磷酸钙骨水泥（magneticcalcium phosphate cement,MCPC），研究人员在超声引导下将该种材料注射入乳腺癌裸鼠动物模型中，在外加磁场的作用下，肿瘤表面的最高温度可达75℃左右，15 d后，裸鼠体表的肿瘤几乎完全消失。与此同时，Díaz等[21]的研究团队利用纳米羟基磷灰石、纳米铁复合物以及聚己内酯合成一种新型的纳米支架 polycaprolactone/Fe doped nanohydroxyapatite（PCL/nFeHA），将其置于模拟体内环境的溶液中，该种支架因铁粒子的丢失而出现小的空洞，但支架依旧具有较好的硬度和支撑作用，而溶解的磁性纳米氧化铁粒子在外加磁场的作用下具有磁热效用，可用于杀灭肿瘤细胞。该方法既解决了肿瘤切除旷置术后修复骨缺损的问题，同时又起到了局部杀灭肿瘤的作用。此外，磁性纳米粒子及其复合材料在治疗前列腺癌[22]、中枢神经系统肿瘤[23]、直肠癌[24]等恶性肿瘤方面也发挥着重要的作用。

靶向抗肿瘤药物是一种治疗肿瘤的有效方法，现已逐渐被越来越多的患者所接受。经过表面修饰的磁性纳米粒子具有良好的生物相容性，可与药物、抗体及活性小分子多肽等通过化学键或物理吸附等方式结合，所产生的磁性靶向药物（magnetictargetingdrugs,MTDS）配合载体溶液经静脉注射注入活体内，在外加磁场的引导下，使磁性纳米粒子及所载药物或活性小分子通过血液循环到达并富集在病灶部位进行药物的控制释放，达到治疗的目的。紫杉醇为临床常用的抗肿瘤药物，其作用机制主要是通过促进微管蛋白聚合，保持微管蛋白的稳定，从而抑制细胞的有丝分裂。Ding等[25]通过溶胶-凝胶法将经过F127修饰的油酸涂层于30nm长的纳米碳管表面，再将紫杉醇搭载到该结构表面，制备出一种新型的靶向药物，该种靶向药物在正常机体内稳定性较高，当存在外加磁场时，由于纳米碳管存在着磁热效应，使得F127分解，从而释放出紫杉醇，相反，当外加磁场消失时，紫杉醇则停止释放，从而达到药物释放的可调控性。此外，Pourjavadi等[26]将磁性纳米四氧化三体与石墨烯和纳米二氧化硅相结合，制备出新型纳米材料 Fe3O4@GO@mSiO2，该粒子与聚乙烯胺类复合物和 -环糊精结合后可将阿霉素搭载于石墨烯以及纳米二氧化硅表面。其中，-环糊精起到门控开关的作用，即当pH＜5.5时，-环糊精从多胺链中脱落，DOX则从二氧化硅的介孔以及石墨烯表面释放入血，当pH＞7.4时， -环糊精再次与多胺链相结合，阻断了DOX释放入血，从而达到药物靶向治疗的目的。科学家们将透明质酸[27]（hyaluronicacid，HA）与磁性纳米四氧化三铁相结合，制备出一种新型的多功能的磁性纳米粒子AHP@MNPs。该种纳米粒子能够通过与肿瘤细胞表面的CD44相结合，从而介导肿瘤细胞的内吞作用，AHP@MNPs到达细胞内后在外加磁场的作用下，可以通过磁热效应及光动力疗法两种方式杀灭肿瘤细胞，该种靶向药物的特点在于在杀灭肿瘤细胞的过程中未用到任何一种传统化疗药物。由此可见，磁性纳米粒子在改良抗肿瘤的靶向药物方面也发挥着重要的作用。

磁性纳米粒子现已被广泛用于生物医学领域，本文就其在肿瘤诊断及治疗等方面的作用进行了综述。虽然，经过许多科学家的努力，磁性纳米粒子在生物医学中的应用已经获得了很大的突破，但其还存在着心脏毒性以及影响DNA的合成等尚未解决的问题[15]，因此将该种新型材料应用于临床实践还有很长的路要走。但是，我们坚信，在不久的将来，磁性纳米材料对生物医学领域的发展，尤其是高新技术的发展必将起到重要的作用。