多囊卵巢综合征和维生素D关系的研究进展

况翠敏，梁 艳

（重庆市沙坪坝区妇幼保健计划生育服务中心，重庆 400000）

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一种妇科常见的内分泌代谢紊乱性疾病，临床上主要病变以雄激素分泌过多、卵巢多囊性改变以及少排卵或无排卵等[1]，是导致育龄期妇女月经不挑和不孕的主要原因。1935年Stein和Leventhal第一次报道该病，故又称Stein-Leventhal综合征。在我国，它的发病率为5.6%。PCOS的发病机制与高胰岛素血症、胰岛素抵抗及肾上腺内分泌等代谢异常有关，PCOS患者尤其在糖尿病（diabetes mellitus,DM）、高血压（hypertension）、心血管疾病（Cardiovascular diseases,CVD）等疾病的发病率较高，严重的影响日常生活、睡眠及女性健康[2]。虽然高雄激素血症、遗传因素、胰岛素抵抗及炎症因子可能在PCOS的发病机制中发挥作用，但并不能充分解释这种临床表现多样的异质性疾病的病因。

维生素D在体内维持钙磷平衡和预防治疗骨质疏松症发挥着至关重要。近年来，研究发现低水平的维生素D与DM、CVD、癌症和自身免疫疾病发病密切有关。随着人类对维生素D研究深入，认识到维生素D可以调节动物和人类的生殖。低水平的维生素D会加重PCOS患者临床症状。如胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）、高雄激素血症（Hyperandrogenemia）、月经不调及不孕等症状。近年来，关于维生素D与PCOS的之间关系研究比较热，现本文对维生素D与PCOS的相关性研究进展作一介绍。

1 维生素D体内代谢

维生素D是一种类固醇衍生物，主要以两种形式进入体内，维生素D2（麦角骨化醇）和维生素D3（胆骨化醇），故维生素D中的D代表D2或D3。D3主要是皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射后形成。维生素D3在体内经过两次羟基化反应，第一次羟基化在肝脏中生成25(OH)D，第二次羟基化在肾脏中进行，生成1，25(OH)2D3，血浆中1，25(OH)2D3与维生素D结合蛋白结合后，结合产物到达靶器官后，与维生素D受体结合，导致细胞产生电位兴奋，从而发挥生物学效应。维生素D在人体血液中的主要存在形式是25(OH)D，它是评估维生素D水平的主要生理指标。当前国际公认的维生素D水平划分标准是：充足为高于30 ng/mL（含等于）、不足为20～29.9 ng/mL、缺乏为低于20 ng/mL。

维生素D缺乏在全世界内普遍存在，10%～60%的成年人血清25(OH)D水平处于维生素D缺乏状态。维生素D的缺乏可导致人体多个系统功能异常，使得代谢性疾病、CVD、免疫性疾病以及感染性疾病等的发生。近几年来，国外研究表明维生素D不足、缺乏与PCOS之间存在一定的关联。与健康女性相比，PCOS患者的维生素D不足更常见，大部分PCOS患者的血清维生素D水平低于20 pg/L[3]。部分研究表明，维生素D水平高低与PCOS患者肥胖、IR、高雄激素血症以及CVD等并发症存在一定的关联系性[4]。

2 维生素D与PCOS患者IR关系

PCOS是内分泌代谢紊乱性疾病，他的主要临床表现之一就是IR。PCOS患者比正常人更易患2型糖尿病、糖耐量异常及代谢性综合征等[5]。维生素D水平与定量胰岛素敏感检测指数(QUICKI) 呈正相关，与稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)呈负相关。由于IR与肥胖患者自身紧密相关，推测肥胖因素在维生素D与IR的相关性中起到诱发性作用。Moreno-Santos等人[6]通过对肥胖的PCOS患者研究发现，维生素D能够调节和激活胰岛素生长结合蛋白3，通过这种调节途径，可以有效抑制肥胖患者的脂肪进一步堆积，从而降低IR的作用。此外还有研究发现维生素D与IR呈负相关关系，与体质指数（body mass index，BMI）、体脂含量及腰臀比无关[7]，经过校正上述因素后，维生素D与IR还存在相关性。

迄今为止关于维生素D影响IR的机制仍未得到很好的阐明。1，25(OH)2D3（维生素D的活性形式）激活人胰岛素转录基因，增强胰岛素的合成和释放,从而增加了胰岛Beta细胞中维生素D受体表达，参与了Beta细胞功能的调节；1，25(OH)2D3通过磷脂酰肌醇3-激酶途径影响了胰岛素受体的表达与功能，从而提升胰岛素活性；1，25(OH)2D3也可激活过氧化物酶体增殖物激活δ受体，提高胰岛素受体的敏感度；此外，维生素D具有维持细胞外钙离子浓度恒定作用，可使钙穿过细胞的细胞膜流动，使得细胞内钙池稳定。维生素D可通过改进细胞内钙离子浓度，增加局部的25(OH)D，诱发引起特殊基因的调控转录，从而增加了胰岛素敏感度。维生素D缺乏增加甲状旁腺激素（PTH）分泌，PTH通过血清钙离子及1，25(OH)2D3水平来调节，促进细胞内钙离子浓度升高，产生细胞毒性，从而使得胰岛素靶细胞产生IR效应。

3 维生素D与高雄激素血症关系

Glintborg等[8]观察性研究发现高雄激素症和维生素D存在一定的相关性，指出在血清中的25(OH)2D3水平比BMI对照组低的多；为[42(13-131)]VS[72(27-196)]nmol/L，多毛症状的PCOS患者性与非多毛症状的PCOS患者相比，多毛症状的PCOS患者维生素D水平降低显著。研究发现，56.31%肥胖的PCOS患者中存在血清维生素D水平降低，并且合并总睾酮和硫酸去氢表雄酮（DHAES）水平升高。PCOS患者的血清维生素D水平与性激素结合球蛋白（SHBG）呈正相关，而与多毛程度、游离雄激素指数（FAI）、总睾酮及DHAES水平呈负相关。Wehr等[9]人的研究中发现，在校正了BMI后，SHBG和维生素D间的相关性无明显差异，说明肥胖是SHBG和25（OH）D的共同决定因素。

4 维生素D与生殖关系

维生素D在生殖中起着重要的生理作用，在女性生殖系统如卵巢、子宫内膜以及胎盘中维生素D受体和维生素D代谢相关酶均有表达[10]。体外研究表明，维生素D在卵巢类固醇激素的生成中起到重要的调节功能作用，维生素D水平与抗缪勒管激素（anti-Mullerian hormone,AMH ）存在相关性[11]，它参与了AMH信号传导通路，抑制了卵巢颗粒细胞中AMH的表达，从而提高了卵泡刺激素的敏感度，促进卵泡发育成熟和排卵。另外，维生素D不足与缺乏与钙失调密切相关，可导致PCOS患者的月经紊乱、卵泡发育受阻和生殖障碍等。Ozkan[12]等人对一组接受了体外受精（IVF）治疗的不孕女性患者调查研究发现，在经过校正年龄、种族及BMI，成功妊娠患者体内的卵泡液中25(OH) D数值较高，说明足量的维生素D与升高的妊娠成功率有关。Wehr等人[13]报道了每周补充20000IU骨化醇治疗PCOS，约有50%治疗前存在稀发月经、闭经症状的PCOS患者的症状得到改善。

5 维生素D和PCOS患者CVD风险的关系

维生素D缺乏对心血管系统有不利的影响，可增加PCOS患者CAD发病风险。一项Meta分析提示，维生素D水平和心血管危险因素（如高血压、糖尿病及代谢综合征）存在负相关，这些因素包括收缩压、舒张压、C-反应蛋白、甘油三酯、总胆固醇、葡萄糖及瘦素等。一项针对PCOS患者（n=206例）的研究发现，有代谢综合征的PCOS患者比无代谢综合征PCOS患者血清25( OH)D水平低（17.3ng/mL VS 25.8ng/mL,P<0.05）。一系列小规模非对照的研究中发现，使用维生素D治疗可使血液中的三酰甘油、HDL水平降低，提示维生素D可以改善CVD[14]。Sathyapalan等人[15]研究阿托伐他汀治疗PCOS临床疗效，结果发现，用阿托伐他汀20 mg进行治疗3个月，PCOS患者的25(OH)D水平从45.9nmol/L升高到到60.8nmol/L，而对照组数值维持在41.8 nmol/-L44.8nmol/L之间，改变不明显，说明他汀类可改善PCOS患者的维生素D水平。增加的25(OH)D值与C-反应蛋白的减少有关，但与总胆固醇、甘油三脂、HOMA-IR、游离雄激素指数无关。

6 维生素D受体基因多态性与PCOS患者关系

维生素D受体( vitamin D receptor，VDR)是介导1,25(OH),D，发挥生物学效应的核内大分子，VDR广泛存在于体内各组织细胞中。据报道，VDR基因中的一些多态性，如Taq1，Cdx2，Bsm1，Apa1和Fok1在PCOS妇女中对胰岛素分泌和敏感性起着重要作用。发现VDR Fok1多态性对2型糖尿病的风险具有保护作用，而Bsm1对2型糖尿病的风险有促发作用。此外，据报道Apa1多态性可降低维生素D缺乏的风险。Dasgupta等[16]人进行了一项研究，以调查印度妇女中PCOS四种VDR多态性（Cdx2，Taq1，Apa1和Fok1）的关联模式。他们发现PCOS和对照女性之间Cdx2多态性的基因型和等位基因频率分布存在显着差异。与病例相比，在对照中观察到杂合的GA基因型以及Cdx2多态性的A等位基因的显着更高的频率，表明该种单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）对PCOS表型的保护作用。在调整年龄和体重指数后，GA基因型携带者和A等位基因仍然有保护作用。然而，在其他三种VDR多态性（Fok1，Taq1和Apa1）和PCOS之间没有显著关联。他们进一步检查了VDR基因型与一些PCOS特异性临床生化特征之间的关联，并发现Cdx2基因型与睾酮水平显着相关，而Fok1多态性显示与不育存在显着关联。在一项关于奥地利PCOS女性患者研究中，发现VDR Cdx2多态性与较低的胰岛素抵抗相关，并且Apa1多态性与较低的睾酮水平相关。然而，其他人没有发现PCOS女性和正常对照者之间VDR基因多态性频率的显着差异。此外，研究还发现，携带VDR 1a启动子多态性的杂合子1521CG/1012GA单倍型的受试者在PCOS和对照女性中观察到显着较低的血清25（OH）D水平。然而，二甲双胍治疗只能有效提高携带纯合1521G/1012A单倍型的PCOS妇女的血清25（OH）D水平。尽管VDR基因中存在多个多态性与PCOS相关，PCOS患者个体研究和meta分析的结果存在较大分歧，因此，这些VDR基因变异体在胰岛素抵抗和PCOS发病机制中的作用仍然值得商榷。

7 补充维生素D对PCOS患者的影响

当前，有关补充维生素D对PCOS患者的影响已有多项实验研究。Thys-Jacobs等[17]人对PCOS患者进行每周补充50000U维生素D2，在2～3个月内维生素D恢复正常水平。研究结果显示，在9例月经失调的患者中，有7例患者月经周期恢复正常，2例患者维持原有月经周期；有2例PCOS患者成功怀孕。而一项Meta分析表明，补充适量维生素D不能改善PCOS患者的代谢紊乱状况和激素水平[18]。因此，关于补充维生素D对PCOS患者的影响还没有统一的结论，还需要进一步的研究证实。

综上所述，PCOS是女性常见的一种内分泌紊乱性疾病。在PCOS患者中水平低下普遍存在，维生素D与PCOS患者的肥胖、胰岛素抵抗及高雄激素血症等紧密相关。当前多数学者认为VDR基因多态性在PCOS发病、临床表现发挥重要作用。而补充维生素D能否改善PCOS患者的症状和脂代谢紊乱仍需进一步基础和临床科学试验验证。要阐明维生素D与PCOS关系中每一个环节，还需要更多的科研投入，相信随着科学技术的不断进步，人们终将揭开它的神秘面纱。