肝胰联合移植的应用进展

杜晨阳，宋虎，王星星，王振，张建军（.天津医科大学一中心临床学院，天津 3009；.天津市第一中心医院器官移植中心，天津 3009）

器官移植是世界医学发展的伟大创造之一，随着现代外科技术、器官保存技术、围术期处理以及移植免疫学的飞跃进步，肝脏移植技术日趋成熟，肝移植已成为当前治疗终末期肝病的最有效的治疗手段［1-4］。但部分终末期肝病患者同时伴有胰岛素依赖型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）或者由于肝、胆及胰腺恶性肿瘤伴有邻近脏器转移时，单纯的肝移植已不能达到较好的效果［5-7］。肝胰联合移植是治疗此类疾病目前最好的方法，已广泛应用于上腹部多器官功能衰竭或恶性肿瘤［8］。亚洲首例肝胰联合移植于2003年在我国第一军医大学南方医院成功完成［9］。近20年，肝脏和胰腺联合移植病例数明显增加，且肝胰联合移植术后患者的5年生存率越来越高［10］。本文结合相关文献，针对肝胰联合移植的适应证、手术方法、并发症、免疫反应和预后等进行综述。

1 适应证

目前，肝移植已作为治疗终末期肝病的最有效方法，其手术成功率及患者的长期存活时间均得到极大改善，但对于同时合并有糖尿病的终末期肝病患者，单纯肝移植的长期存活时间及存活质量均明显降低［11］。在国外，已有报道应用肝胰联合移植治疗终末期肝功能不全合并1型糖尿病的病例，并获得了较为理想的预后［10］。因此，终末期肝病合并胰岛素依赖型糖尿病是肝胰联合移植术首选的适应证，其他适应证还包括囊性纤维化导致的胰腺内、外分泌功能不全合并晚期良性肝病［7］及同时侵犯肝脏、胰腺和十二指肠的恶性肿瘤［12］。

1.1 终末期肝病合并胰岛素依赖型糖尿病：最常被接受的肝胰联合移植指征为慢性肝病伴有IDDM的患者，不仅治疗肝脏疾病，而且同时使患者具有胰岛素独立性。某些肝脏疾病与糖尿病有很强的相关性，如原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）［13］、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）［14］和囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）［15］。Kaczmarek 等［16］通过报道2例肝胰联合移植病例，发现许多等候肝移植的患者同时患有严重的糖尿病，在这些患者中，肝脏替代不能纠正糖代谢异常，而持续的糖尿病可能会对肝移植的长期预后产生负面影响，胰岛素依赖性糖尿病是移植后并发症发生和较差结果出现的风险因素。Saman等［17］报道了 1例肝胰联合移植的病例，提出全身肝胰脏移植与IDDM和终末期肝病患者分开植入两器官相比，具有移植后长期生存率更高、生活质量更好等优势。此外，联合移植可防止由于同种异体肝移植的免疫耐受作用引起的更严重的排斥反应。Ahmed等［18］报道了1例伴有Wolcott-Rallison综合征（WRS）的2岁患儿进行肝胰联合移植，术后肝功能正常，未出现较为严重的并发症，术后胰岛素使用量逐渐减少，出院时已摆脱使用胰岛素，该病例是整体多器官移植治疗由WRS引起的并发症的文献报道中的第3例，并且是儿童中的第1例，该病例的成功提示早期考虑肝胰联合移植可能是有利的。何晓顺等［19］通过回顾性分析4例原发性肝癌合并2型糖尿病并接受肝胰十二指肠联合移植患者的临床资料，指出原发性肝癌伴有2型糖尿病是接受肝胰十二指肠等多器官联合移植较好的适应证。

1.2 CF导致的胰腺内分泌和外分泌功能不全合并晚期良性肝病：CF是一种常见的危及生命的遗传性疾病，目前仍未有有效的治疗方法。最常见于白种人，约每2500个新生儿中便有1个会患上这种基因遗传病，而非裔和亚裔患此病概率则较低［20］。CF被认为是一种主要影响肺部和消化系统的多系统疾病［21］。CF是由位于体内的一种横跨膜传导调节基因（CF—TR）突变所致的病变［22-23］，该基因表达一种功能性蛋白，是调节汗液、消化液和黏液的有效成分。异常表达的蛋白一方面影响胰腺正常分泌含有各种消化酶的胰液，另外还使胰液黏稠并阻塞胰管，引起严重的消化功能障碍、胃肠道梗阻和胰腺炎；另一方面还能影响肝脏外分泌功能，引起肝脏分泌的胆汁黏稠，造成胆管梗阻，进而对肝脏造成损害［24-25］。再者当胰脏受损时，胰岛细胞随之破坏，将严重影响其内分泌功能导致继发性糖尿病［26］。因此，CF也是肝胰联合移植的绝佳适应证。Bandsma等［27］研究了81个儿科移植中心接受肝胰联合移植的CF相关性肝病（CF-related liver disease，CFLD）患者，发现肝胰联合移植可以有效恢复CFLD患者的胰腺内外分泌功能，改善患者营养状况，同时能使相当一部分患者停用胰岛素和胰酶补充疗法。Mekeel等［28］通过将3例接受肝胰联合移植的CF患者与6例仅接受单纯肝移植的CF患者进行对比，总结出进行肝胰联合移植的CF患者移植后的移植物存活、5年生存率、术后并发症情况等均优于单纯进行肝移植的CF患者，并且联合移植还具有操作简单、吻合少，更益于移植后肝功能和胰腺内外分泌功能的恢复。Miguel等［29］通过回顾性分析了9例曾接受肝胰联合移植的合并有CF和终末期肝病的儿童患者，提出肝胰联合移植是此类患者的绝佳选择，它能同时恢复肝和胰腺的内外分泌功能，与单独移植肝或者胰腺比较，该技术具有显著优势。

1.3 上腹部恶性肿瘤：肝、胆、胰腺及十二指肠等上腹部脏器发生恶性肿瘤并侵犯邻近脏器是肝胰或肝胰十二指肠联合移植的适应证。而肝胰或肝胰十二指肠联合移植能完整切除病灶，还能更好地清扫腹膜后淋巴结，使手术切除更加彻底，更好地达到根治的目的［30］。但是，晚期肿瘤往往已发生远处转移，因此病灶的彻底清除并不能保证远处无转移，因而复发的可能性较大并影响远期疗效。尽管如此，对于累及上腹部单个或多个脏器的恶性肿瘤或者并发邻近器官转移的患者，肝胰十二指肠器官簇移植仍是患者延长寿命，提高生存质量的不错选择［31］。我国有文献报道了1例原发性肝癌合并胰头转移采用肝胰十二指肠联合移植成功，报道时患者术后已存活5个月，肝脏和胰腺功能检测指标均正常，未发生排斥反应［19］。

2 手术术式

肝胰联合移植大体包括两种术式：一种是在原位肝移植的同时行异位胰腺移植［9］；另一种是肝、胰腺和十二指肠的器官簇移植［5，7-8，10-11，30］。两种术式各有优缺点，第一种操作复杂，手术难度较大，但当移植的胰腺发生胰腺炎、血栓和胰腺脓肿等严重并发症时可以避免肝脏受到影响，当必须二次手术时还可减小胰腺手术对肝脏的损伤并使手术趋于简单。第二种术式最大的优点就是操作简单，手术难度较小，同时还较好地保留了器官的解剖关系，能够减少胰腺和肝脏并发症的产生［12］。在全世界的各个医学中心，根据原发病的不同采用的术式不同。我国在2003年完成的亚洲第1例肝胰联合移植手术就采用了第一种术式［9］，先经双侧肋缘下“人”字形切口进行原位肝移植，再经腹直肌旁切口进入腹腔行异位胰腺移植。Carrel袖片与髂外动脉行端侧吻合，移植器官的门静脉与受体髂外静脉行端侧吻合，胰十二指肠与受体空肠在距Treitz韧带40 cm处行侧侧吻合。2014年，陈栋等［32］报道了2例原位肝胰十二指肠联合移植的病例，均采用肝、胰腺、十二指肠器官簇整块移植，然后依次吻合血管，手术均成功，移植物存活良好，术后生存时间长且生存质量提高。在国外，Barbas等［33］报道了1例对于CF患者施行肝胰十二指肠器官簇联合移植术，此种方法降低了手术难度，减少了器官的冷缺血时间，利于移植物的成活。Fridell等［34］报道了采用先施行原位背驮式肝移植，再在右下腹部异位移植胰腺，2例同时患有胰腺功能、肝肾功能不全的CF患者手术均成功，2例患者均恢复良好，肝功能恢复正常，门静脉高压症消退，胰腺外分泌正常，血糖恢复正常且不依赖胰岛素。

3 常见并发症

移植术后最常见的并发症包括：排斥反应、出血、吻合口瘘、胰腺炎、胰瘘、感染、胆道狭窄、血栓栓塞等。有文献认为急性排斥反应和巨细胞病毒感染是胰腺移植术后引起十二指肠瘘的重要原因，积极有效地预防急性排斥反应和巨细胞病毒感染可极大地降低十二指肠瘘的发生［35］。Hanh等［36］回顾性分析了2008— 2016年期间，该中心的122例接受过肝胰十二指肠联合移植的儿童患者。其中9例患者有12次侵袭性肺炎球菌感染 （invasive pneumococcal infections，IPI），临床表现包括：肺炎1例、菌血症/脓毒症7例、脓毒症1例、脓毒血症2例、肺炎和脑膜炎伴脓毒血症1例，IPI的总体风险为每年7.4%或0.9%，病死率是22%。同时发现，尽管部分或完全肺炎球菌免疫接种并报告了抗菌药物预防，但肝胰十二指肠联合移植术后的IPI可导致致命后果。移植物中胰腺为低血流灌注，移植后易发生血栓栓塞，而血栓形成是导致移植物功能丧失和移植失败的主要原因之一［37］。移植术后常规使用生长抑素抑制胰液分泌可有效降低胰腺炎及胰瘘的出现［38］。

4 排斥反应、免疫保护和免疫抑制

肝脏与其他器官联合移植具有特殊性，能使联合移植的其他器官免受排斥反应或能明显减轻免疫排斥反应，目前其保护机制尚不十分明确［39］。有研究发现可能是肝脏内含有许多非实质细胞，这些细胞可以吞噬受者体内攻击供体器官的抗体，同时也可释放可溶性抗原以中和这些抗体［40］。Starzl等［41］认为移植后的肝脏富含造血细胞和树突状细胞，能通过一定途径到达受者体内并长期存活和表达供者特异性抗原，这些特异性抗原可以和受者体内的免疫细胞长期共存，从而导致受体对移植物特异性免疫无或低反应状态。又有学者认为肝胰十二指肠移植较单一实体器官移植排斥反应更强，主要是因为联合移植会附带有更多的供体的淋巴组织和肠道定植菌［42］。Tzakis等［42］提出肝胰十二指肠联合移植后，在免疫诱导治疗后，较低剂量的他克莫司治疗方案能较好的达到抗排斥效果，并能使感染的发生率降到最低。

肝胰十二指肠等多器官联合移植不同于单个实体器官移植，临床医生更要注意保持移植免疫保护和免疫抑制之间的平衡。抗排斥药物的应用可有效降低抑制后的免疫排斥反应。白细胞介素-2受体拮抗剂，如抗Tac单抗注射液等，和巴利昔单抗等常规应用于器官簇联合移植的免疫诱导［43］。在多器官联合移植的免疫抑制治疗方案中，目前公认的是FK506（他克莫司，Tacrolimus）+吗替麦考酚酯（MMF）+泼尼松（prednisine，Pred）。有报道认为在肝移植病人中运用赛尼哌进行免疫诱导，使排斥反应发生率降到最低，同时并不增加机会性感染的发生率［44］。对于胰腺移植，FK506+MMF的抗排疗效显著优于CsA（环孢素）+MMF［45-46］。与硫唑嘌呤相比，MMF能明显降低胰腺移植术后急性免疫排斥反应的发生率，因此硫唑嘌呤已基本上被MMF替代用于胰腺移植抗免疫排斥治疗中［47］。

5 预 后

有报道描述了一系列9例接受肝移植的患者〔6例仅肝移植（liver-only，LO），3例联合整块肝胰腺移植（liver-pancreas，LP）〕治疗CF相关性肝病［28］。LO和LP患者的1年存活率为100%。LO患者的5年生存率为83%，LP患者为100%。所有LP患者脱离胰岛素并且不需要胰酶补充。所有接受LO的患者仍需要补充外源性胰腺酶。在接受LO的6例患者中，2例在手术前依赖于胰岛素，并且在移植后继续依赖胰岛素。在接受LO的4例患者中，不是胰岛素依赖性移植前，3例患者现在已经发生胰岛素依赖型糖尿病。Komberg等［48］回顾性分析了14例肝、胰、十二指肠等多器官联合移植病例，受体均为肝硬化合并胰岛素依赖型2型糖尿病，围术期无受者死亡，随访时间中位数为92.5个月，随访中出现2例经内镜活检验证并发现存在明显胰腺排斥反应，1例于移植术后7年2型糖尿病复发需联合胰岛素治疗，5年及7年累积生存率均为64.3%，预后与仅做肝脏单一器官移植基本一致。文献报道了3例CF患者因病变累及肝脏和胰腺导致终末期肝病合并胰腺分泌功能障碍，接受腹部多器官移植术，5年生存率为100%［28］。国内有移植中心曾报道了5例因上腹部转移性恶性肿瘤行多器官联合移植，其中3例为胰腺癌合并肝内转移，移植术后存活时间最长为326 d，3例死于多器官功能衰竭，2例死于恶性肿瘤复发，长期预后均不佳［30］。

6 总 结

肝胰联合移植是治疗终末期肝病合并胰岛素依赖型糖尿病或CF导致的胰腺内分泌和外分泌功能不全合并进展性良性肝病的唯一有效治疗措施。文献报道肝胰联合移植多数实施于未成年囊肿性纤维病患者。肝胰联合移植具有免疫优势，当肝脏与其他器官联合移植时，肝脏可以保护这些器官免受严重的排斥反应。尽管肝胰联合移植具有这些优势，但只有少数中心报道了这种移植，且数量有限。总之，同时进行的肝胰移植可以使CF相关性肝病患者的胰腺内外分泌功能得以恢复，并且可以改善营养结局，同时可以在很大程度上停用胰岛素和胰酶补充疗法。CF患者中CF相关性糖尿病的年龄相关性增加，以及肝移植后这种并发症的患病率大大增加，这使我们更应该对胰腺功能不全的患者同时进行肝胰腺联合移植的进行深思熟虑。