经动脉化疗栓塞术对肝癌乙肝病毒再激活的影响及抗病毒药物的治疗作用

周 倩, 周晓晴, 张 涛

0 引言

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全世界死亡率排名第三的癌症致死性疾病[1]. 在中国, 由于乙肝病毒(hepatitis B virus, HBV)的高感染率和水质污染, HCC曾经是我国年发病率和年死亡率最高的恶性肿瘤. 尽管通过改善水质、减少黄曲霉素摄入和婴幼儿HBV疫苗接种, 我国HCC的年发病率和年死亡率有所下降, 但其仍是我国年发病率和年死亡率排名前五的恶性肿瘤之一[2]. 我国HCC的年发病率约为30.3/10万, 每年约有14万人死于HCC[3]. 一项来自中国多地区的队列研究发现: 我国HCC的高发病率与HBV的感染呈强相关性, 且控制了HBV感染的地区, HCC的发病率明显下降[4]. 袁萍等[5]人的一项纳入了672例HCC的流行病学调查也报道了类似的结果: 在中国, 68.9%HCC与HBV感染相关. 我国国家癌症中心的2016年统计数据表明: HBV相关HCC仍在我国原发性HCC中占据主导作用[2]. HCC的高死亡率是因为其起病隐匿, 多数患者就诊时多已处于疾病的中晚期而失去有效的治疗机会[6]. 因此, 降低中晚期HCC的死亡率, 延长其生存期在我国显得十分重要. 目前, 国际上和我国卫生部推荐的中晚期HCC治疗方案有: 经动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)、消融等, 其中TACE被推荐为首选[7,8].

自20世纪80年代, 日本首次将TACE用于治疗中晚期HCC以来, TACE用于中晚期HCC的治疗历史已有30余年. 两项随机对照试验和一项荟萃分析证实: TACE可延长中晚期HCC患者的生存时间[9-11]. 因此, TACE在我国也广泛应用于中晚期HCC的治疗.

1 TACE对HBV再激活以及HBV再激活后HCC的影响

近期研究表明: HBV-HCC患者TACE治疗后可能诱发HBV再激活, HBV大量复制, 从而诱发HBV相关肝炎. Shao等[12]一项纳入109例HBV相关HCC的研究表明: TACE可使HBV-DNA低浓度(<2000 IU/mL)的HBV相关HCC的HBV-DNA表达上调, 并诱发HBV相关肝炎. Peng等[13]进行的一项为期四年的研究表明: 在平均3次TACE治疗后, HBsAg阴性不能切除HCC的HBV也可能出现再激活, 从而导致HBV相关性肝炎. Jang等[14]在韩国的一项为期6年的研究也报道了类似的结果, 他们研究后发现: HBsAg阴性不能切除HCC病人, 在接受TACE治疗后有11%的病人出现了HBsAg阳性和HBV-DNA的高拷贝, 并诱发了HBV相关性肝炎, 而未接受TACE治疗的对照组仅有1%的HBV被激活, 两者有显著差异. 最近国内徐建平等[15]进行的临床试验表明: TACE与其他HCC治疗方法均可以引起不同程度的HBV再激活. 然而, Park等[16]一项纳入84例HBV相关HCC的前瞻性研究则报道了相反的结果. 他们研究发现: TACE治疗后HBV相关HCC的HBV再激活率, 与未接受TACE治疗的对照组比较无差异. Lao等[17]一项纳入228例HBV相关HCC的TACE研究则表明: TACE术后对HBV-DNA的影响存在再激活、HBV-DNA滴度降低和无影响三种状态. TACE导致的HBV相关HCC-HBV再激活, 可导致肝功能进行性恶化, 进而导致肝衰竭, 促进患者死亡和降低患者总体存活率[18].

2 TACE术后HBV再激活的机制及影响因素

众所周知, 静脉给予的系统化疗已被证实可使HBV再激活[19], 而化疗引起的免疫抑制是引起HBV-DNA再激活的理论基础[20]. 因此, 研究者们对局部化疗的TACE术后HBV再激活也进行了相关研究, 其可能的机制为: TACE局部使用化疗药物, 可使机体的免疫功能暂时受到抑制, 导致HBV在体内大量活跃复制, 并感染更多的正常肝细胞, 待TACE治疗结束后, 患者免疫功能逐渐恢复, 有免疫活性的细胞可以攻击HBV感染的肝细胞, 引起免疫介导的HBV感染肝细胞大量坏死及肝功能进行性下降, 发生肝衰竭甚至死亡[21,22]; Shao等[12]研究发现: HBeAg阳性是TACE术后HBV再激活的一个独立危险因素. Yu等[18]研究表明: TACE术前血浆HBV-DNA高浓度是TACE术后HBV再激活的另一个独立危险因素. Lao等[23]研究表明: 有无抗病毒治疗是TACE术后HBV是否再激活的另一项危险因素. 而最近蒋力平等[24]的研究结果显示: 术前HBV-DNA高载量及碘油用量≥10 mL是影响HBV再激活的最大的危险因素.

3 抗病毒治疗在HBVHCC介入治疗中的应用及获益

抗病毒治疗包括干扰素-α(Interferon-α, IFN-α)和核苷酸类似物(nucleotide analogues, NAs), 已广泛用于慢性乙型肝炎、乙肝肝硬化, 并已被证实能改善HBV感染患者的生活质量, 延长其存活时间[25]. 在HBV相关HCC, 特别是TACE治疗前后HCC抗病毒药物的应用上, 目前尚无指南推荐. 然而, 如前所述, TACE有使HBV再激活的风险. 因此, 研究者们也做了一些研究.

3.1 IFN-α对TACE治疗后HBV相关HCC的影响 IFN-α在慢性乙型肝炎的治疗中, 被认为能使HBsAg及时血清学转换[25]. 研究者们将IFN-α用于需行TACE的HBV相关HCC的治疗, 发现: IFN-α能提高HBV相关HCC的TACE治疗后的存活时间. Li等[26]一项纳入216例HBeAg阳性的HBV相关的HCC随机对照试验表明: IFN-α能明显降低HBV相关HCC的TACE治疗后的复发, 改善TACE治疗后HBV相关HCC的存活. 一项系统评价也表明: 联合IFN-α的治疗可能减少HCC在TACE术后的复发, 并降低其死亡率[27]. 然而, IFN-α用于肝病有导致肝功能恶化, 甚至肝衰竭的风险[28]. 因此, IFN-α不适用于肝脏储备功能较差的HCC患者.

3.2 NAs对TACE治疗后HBV相关HCC的影响 NAs是可长期用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的口服药物. 目前NAs的常用药物有: 拉米夫定(lamivudine, LAM)、阿德福韦(adefovir, ADV)和恩替卡韦(entecavir, ETV). LAM抗病毒效力较强, 但易耐药; 而ADV的抗病毒效力弱于LAM, 一般应用于LAM耐药后的慢性乙型肝炎患者; ETV抗病毒能力强且相对不易耐药, 然而其价格相对昂贵. 虽然NAs的常用药物各有优缺点, 但因NAs疗效确切, 副作用少, 且可长期服用, 欧洲肝脏学会和我国慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗指南都强烈推荐NAs应用于慢性乙型肝炎的治疗, 特别是HBeAg阳性患者[29]. 然而, 目前指南尚未推荐NAs用于HBV相关HCC, 特别是TACE治疗前后HCC的治疗. 已有多项研究表明: NAs能降低TACE术后HCC的HBV再激活率. 张晶芬等[30]进行的150例HCC的随机对照试验得出, 观察组行TACE术前服用ETV至少1年, HBV再激活率为16.0%(16/100), 低于对照组单纯行TACE术HBV再激活率36.0%(18/50), 该研究认为核苷类似物ETV具有抑制HBV再激活的作用; Lao等[23]一项纳入590例病人的回顾性研究表明: 与未抗病毒治疗的TACE对照组(17.5%)比较, NAs可明显降低TACE术后HBV的再激活率(1.5%); 并且, 抗病毒治疗可明显降低TACE术后HBV相关HCC的肝功能恶化率. 一项纳入190例HBV相关HCC的回顾性研究[31]也报道了类似的结果: 预防性应用NAs(ETV)可降低TACE术后HBV的再激活和HBV相关性肝炎的发生率. Zhou等[32]一项纳入224例HBV相关HCC的回顾性研究表明: NAs不仅能抑制HBV再激活, 而且可明显延长TACE术后HBV相关HCC的存活. 胡瑞华[33]一项纳入86例HBV相关HCC的随机对照研究也得到了类似结论: 与单纯TACE治疗比较, 联合NAs和TACE治疗, 可有效改善HBV-DNA阴性-HCC患者行TACE术后HBV再激活的预后, 并能提高患者生存率及疾病缓解率. 然而, 关于HCC手术切除后TACE治疗的两项回顾性研究和一项meta分析则表明: 在HCC的手术切除患者中, 仅在有高危因素如: 多发结节、大肿瘤、血管浸润、分化差的HCC患者手术切除后, 与单纯TACE治疗相比, TACE联合抗病毒治疗才能增加1-3年的存活率, 但不能增加5年存活率[34-36]. 尽管抗病毒治疗在TACE治疗中的作用还不确切, 但Tak等[37]通过细胞实验表明: 抗病毒药物—NAs可能通过诱导表达HBV的HCC细胞凋亡, 从而抑制TACE术后HCC的HBV再激活, 达到治疗TACE术后HCC的作用.

4 结论

目前, 一些国际指南推荐抗病毒药物特别是NAs用于治疗慢性乙型肝炎[38]. 尽管有研究者提出: 抗病毒药物可用于治疗HCC, 特别是需行TACE治疗的中晚期HCC患者, 因其能降低HBV-DNA拷贝数, 预防HBV再激活, 减轻肝脏炎症, 逆转肝纤维化, 降低肿瘤复发和转移, 从而延长肿瘤存活时间[39]. 然而, 对于HBV相关HCC, 特别是TACE术前以及术后是否使用抗病毒治疗, 到目前为止尚无指南推荐[8,9,40]. 如前所述, 尽管TACE术前抗病毒治疗可能抑制TACE术后HBV再激活, 提高HBV相关HCC存活时间, 然而绝大多数研究都是回顾性研究, 且多未考虑可能影响TACE术后HBV再激活的危险因素如: HBeAg、HBsAb、术前HBV-DNA浓度以及HCC病人状态等因素. 因此, 目前对于抗病毒药物应用于TACE治疗的HCC患者的指征尚无统一标准[41], 还有待进一步研究.