复方短效口服避孕药的非避孕作用在临床上的应用

张思环

（广西河池市宜州区妇幼保健院，广西 河池 546300）

1 复方短效口服避孕药的概述

甾体激素避孕药的作用机制包括抑制排卵、改变宫颈黏液性状、改变子宫内膜形态与功能及改变输卵管的功能[1]。目前常用的女用甾体激素COCs有复方炔诺酮片、复方甲地孕酮片、复方避孕片、复方去氧孕烯片、复方孕二烯酮片、炔雌醇环丙孕酮片、屈螺酮炔雌醇片及左炔诺孕酮/炔雌醇三相片等[1]。长期应用甾体激素避孕对机体代谢、心血管系统、凝血功能、肿瘤以及对子代等都有影响[1]。甾体激素避孕药的禁忌症包括：①严重心血管疾病、血栓性疾病等；②急、慢性肝炎或肾炎；③恶性肿瘤、癌前病变；④内分泌疾病；⑤哺乳期；⑥年龄＞35岁的吸烟妇女不宜长期服用；⑦精神病患者；⑧严重偏头痛反复发作者[1]。

2 复方短效口服避孕药非避孕作用在临床上的应用

2.1 治疗各种生殖内分泌疾病

常见的生殖内分泌疾病有异常子宫出血（包括既往所称的功能失调性子宫出血、月经过多等）、卵巢早衰、高雄激素血症、多囊卵巢综合征、痛经、经前期综合征、绝经综合征等。

2.1.1 治疗功能失调性子宫出血：既往所称的功能失调性子宫出血（功血）包括无排卵功血和排卵性月经失调两类，前者属于AUB-O；后者包括黄体功能不足和子宫内膜不规则脱落等，涉及AUB-O和AUB-E[2]。口服避孕药在治疗青春期和生育年龄无排卵性功血时常常有效。急性大出血，病情稳定，可用复方单相口服避孕药。目前使用的是第三代短效口服避孕药，用法为每次1～2片，每8～12小时1次，血止3日后逐渐减量至每日1片，维持至21日周期结束[1]。短效口服避孕药治疗功血显效率达88.5%，尤其适用于月经量多且需要避孕的功血患者[3]。围绝经功血多为无排卵性功血，在治疗前，要排除内膜病变，然后用孕激素先止血，再用COC 3个周期调整月经周期，用药方法同避孕一样[4]。

2.1.2 治疗月经过多及其导致的缺铁性贫血：本文特指AUB-O和AUB-E类型的月经过多，经期出血量＞80 ml。正常周期月经过多，患者一般雌激素偏高[5]。由于雌激素偏高，促使子宫内膜增生较明显，若子宫内膜过度增厚，易引起子宫内膜脱落慢或不完全，使月经量增多，经期延长。短效口服避孕药中孕激素对抗了雌激素作用，抑制子宫内膜增殖，使月经量减少，经期缩短[6]。COCs治疗月经过多以由0.03～0.035 mg炔雌醇加低剂量孕激素组成的避孕药为首选，有关研究数据表明，COCs治疗月经过多可以减少约50%的月经量[7]。应用短效口服避孕药治疗月经过多是一种安全、可靠、副作用少、经济有效的治疗方法，对那些需要避孕，不宜上环的月经过多妇女尤其适用，既达到了避孕目的，又减少了月经量[8]。妇女月经过多会导致出血缺铁性贫血[9]，口服避孕药对月经不规律以及出血量多的患者有很好的疗效[10]。

2.1.3 治疗卵巢早衰：卵巢早衰（POF）表现为继发性闭经，常伴围绝经期症状。激素特征为高促性腺激素水平，特别是FSH升高，FSH＞40 U/L，伴雌激素水平下降[2]。应用COCs治疗可使卵巢早衰患者保持正常的月经周期、防止生殖器官萎缩、防止低雌激素水平相关症状、防止骨丢失及提高患者的生活质量。对于有生育要求者，如果卵巢内尚有少量残余卵泡，则因应用COCs治疗降低了FSH和LH水平并增加了卵巢的敏感性，故停药后可能会诱发反跳性排卵，从而提高患者妊娠的机会[7]。Check等有以口服避孕药治疗此类患者使其怀孕的病例报道。Check认为服用口服避孕药而使卵巢早衰病人怀孕，可能是因为卵巢早衰病人促性腺激素的升高使粒层-卵泡膜细胞上的FSH和LH受体逐步减少，服用口服避孕药后则抑制促性腺激素，使之降至正常范围，受体得以恢复并对内源性促性腺激素起反应。因此在卵巢早衰病人开始昂贵的大剂量E-hMG治疗前先试用一个周期口服避孕药治疗，可能有反跳性自发排卵而使病人怀孕，值得重视[11]。

2.1.4 治疗高雄激素血症：雄激素过多时可引起痤疮、多毛、月经过少，甚至闭经而影响生殖功能，此外尚与肥胖、糖代谢和脂代谢有关。对高雄激素血症导致的月经异常，可用口服避孕药来调节月经周期，孕激素通过负反馈抑制垂体LH异常高分泌，减少卵巢产生雄激素，并可直接作用于子宫内膜，抑制子宫内膜过度增生和调节月经周期；雌激素可促进肝脏产生性激素结合球蛋白，减少游离睾酮。疗程一般为3～6个月，可重复使用。能有效抑制毛发生长和治疗痤疮[2]。痤疮、多毛的治疗宜长期小剂量药物治疗，既防止复发也减少药物毒副反应。对于一些持久性及顽固性痤疮或多毛患者，口服避孕药虽然有效，但停药后常会复发，因此还需要辅助其他一些治疗方法[12]。

2.1.5 治疗痛经：本文特指原发性痛经，其占痛经90%以上。原发性痛经的发生主要与月经来潮时子宫内膜前列腺素（PG）含量增高有关。研究表明，痛经患者子宫内膜和月经血中PGF2α和PGE2含量均较正常妇女明显升高，PGF2α含量升高是造成痛经的主要原因。PGF2α含量高可引起子宫平滑肌过强收缩，血管挛缩，造成子宫缺血、乏氧状态而出现痛经。增多的前列腺素进入血液循环，还可引起心血管和消化道等症状。口服避孕药通过抑制排卵减少月经血前列腺素含量。适用于要求避孕的痛经妇女，疗效达90%以上[2]。痛经是青春期少女最常见的一种症状，大约60%的少女有这些症状，还有14%的少女因痛经影响学习。对于有明显的痛经者，首选治疗药物应是前列腺素合成酶抑制剂类药物，但如果治疗效果不明显，或是少女经上述药物治疗后仍不能到校正常学习和年龄较大的少女，如无禁忌症者，可考虑应用口服避孕药进行治疗。应该注意的是应用口服避孕药治疗原发痛经时必须每日按时服用避孕药。一般来说，服用3个周期后可以见到明显的疗效[13]。

2.1.6 治疗经前期综合征：经前期综合征（PMS）指反复在黄体期出现周期性以情感、行为和躯体障碍为特点的综合征，月经来潮后，症状自然消失。病因尚无定论，可能与精神社会因素、卵巢激素失调和神经递质异常有关[2]。口服避孕药通过抑制排卵缓解症状，并可减轻水钠潴留症状，抑制循环和内源性激素的波动。连用4～6个周期[2]。口服避孕药可以改善许多与月经周期相关的症状，包括经期的头痛、情绪改变。月经周期中雌二醇和孕酮水平低急剧变化会引发这些症状。服用单相口服避孕药的女性在整个月经周期中激素水平均相对稳定，从而减少或避免了这些症状的发生[13]。优思明含第3代合成孕激素屈螺酮（DRSP），所含雌激素是炔雌醇。孕激素对中枢神经系统有直接的抑制作用，DRSP的生化特性在抗盐皮质激素和抗雄激素作用方面类似于孕酮。因此，含有DRSP的口服避孕药对改善经前期综合征有明显的疗效，能减轻水潴留和消极情绪，提高健康感[14]。妇女在服用优思明6个周期后，在乳房胀痛、烦躁易怒、精神抑郁、下腹胀痛、胸闷胁胀等方面有显著改变；月经前期注意力损害、食欲增加、异常毛发改变类别评分无显著改变；而月经前期水潴留、消极情绪、身心健康感类别评分有显著改变，说明DRSP是有效安全的。但缺点是需要连续服用，且存在相应的禁忌症[14]。

2.1.7 治疗绝经综合征：绝经综合征指妇女绝经前后出现性激素波动或减少所致的一系列躯体及精神心理症状[2]。关于口服避孕药在围绝经期及绝经期是否可以应用，国内外的报道及主张不一。国外有报道在50岁以内的妇女，当出现雌激素缺乏症状时，可以使用口服避孕药，并认为是安全的[13]。COCs用于绝经过渡期可以通过定期撤退性出血调整经期，其中雌激素成分还可以起到补充雌激素的作用，有效缓解围绝经期综合征的症状如血管舒缩症状、神经精神症状及焦虑等，还可以增加骨量，服用时间≧10年将表现出最大的保护作用，从而预防骨质疏松症；孕激素成分则可以起到子宫内膜转换和保护作用[15]。一般围绝经期妇女使用OCs时间不超过5年，如果有HRT愿望，可以直接过渡到HRT方案[16]。

2.2 预防及减少盆腔炎和异位妊娠

盆腔炎性疾病（PID）若未能得到及时正确的诊断和彻底治疗，可能会发生盆腔炎性后遗症，可导致不孕、输卵管妊娠、慢性盆腔痛，炎症反复发作，从而严重影响妇女的生殖健康，且增加家庭与社会经济负担[2]。COC和其他避孕方法比较，急性盆腔炎发生率明显减少（RR0.2～0.8）[17]。盆腔炎的发病和月经周期存在相关性，2/3～3/4的盆腔炎患者于月经期间或月经刚结束时发病。在月经期间给予合理的抗炎规范治疗，并辅助服用复方避孕药治疗盆腔炎，疗效肯定，且无明显副作用[18]。有资料显示，有过一次盆腔炎史者，异位妊娠危险增加7～9倍，发作次数增多，异位妊娠的发病率也显著增加，输卵管炎发作一次时异位妊娠危险为6%，发作3次或3次以上则异位妊娠危险增至22%[26]。Franks等报道服用口服避孕药异位妊娠发生率为0.005/100妇女年，没有采取任何避孕方法者异位妊娠发生率为2.6/100妇女年。所有的避孕方法都可通过防止妊娠而减少异位妊娠的发生。但COC服用者异位妊娠的发生率最低，可减少90%的危险[19]。

2.3 子宫内膜息肉摘除术后的后续治疗

子宫内膜息肉（EMP）是子宫局部内膜过度生长所致，其形成与雌激素水平过高密切相关[2]。子宫内膜息肉的形成与炎症、内分泌紊乱有关，特别是雌激素水平过高，雌、孕激素受体比例失调，致局部内膜呈现过度增生而形成息肉[20]。从病因学来说，EMP的形成与长期雌激素刺激及缺乏孕激素拮抗有关，因此孕激素治疗理论上有效[21]。宫腔镜手术刮除是目前EMP治疗的首选方式，但术后出现的阴道流血、复发等问题降低了患者对手术的满意度[22]。宫腔镜术后联合服用COC在减少阴道流血、调整月经、降低息肉复发等方面均有一定疗效[23]。宫腔镜下子宫内膜息肉摘除术后联合应用优思明，可有效恢复正常月经，降低子宫内膜息肉复发率，且不良反应少[24]。

2.4 治疗子宫内膜异位症及子宫腺肌病

生育期是内异症的高发时段，其中76%在25～45岁，与内异症是激素依赖性疾病的特点相符合。子宫腺肌病多发生在30～50岁经产妇，约15%同时合并内异症。子宫腺肌病与子宫内膜异位症病因不同，但均受雌激素的调节[2]。疼痛是内异症的主要症状，典型症状为继发性痛经，进行性加重。内异症患者不孕率高达40%。内异症常见的临床表现还包括性交不适、月经异常等。子宫腺肌病的主要症状是经量过多、经期延长和逐渐加重的进行性痛经[2]。子宫内膜异位症和子宫腺肌症皆是雌激素依赖性疾病，故降低雌激素水平可以抑制此两疾病的发生和发展[7]。口服避孕药是最早用于治疗内异症的激素类药物，长期连续服用避孕药造成类似妊娠的人工闭经，称“假孕疗法”。适用于轻度内异症患者。临床上常用低剂量高效孕激素和炔雌醇复合制剂，用法为每日1片，连续用6～9个月。副作用主要有恶心、呕吐，并警惕血栓形成风险[2]。大宗观察性研究显示，口服避孕药治疗子宫内膜异位症疼痛的疗效明确，患者满意度超过65%，有效率达75%～100%[25]。国外一项前瞻性研究发现，子宫内膜异位症保守性手术后应用GnRHa治疗，加用周期性的OCs平均32.20个月（12～86个月），可有效地阻止子宫内膜异位症的复发，且10例要求生育的患者中，4例停药后妊娠[25]。连续用口服避孕药治疗内异症疼痛的效果优于周期用药[26]。口服复方炔诺酮片可使子宫腺肌病病灶缩小，服药满1年后，腺肌病子宫可缩小2 cm左右，占16%；复方炔诺酮片配伍消炎痛有效治疗子宫腺肌病的严重痛经，两种药物配伍，使严重痛经的控制效果更加明显。对已无生育要求的子宫腺肌病患者系统治疗3～5年的长疗程是可以考虑的[27]。

2.5 防治子宫内膜增生

《临床用药指南》上子宫内膜增生的治疗方案为：复方口服避孕药2片/次，10 d后1片/次，21 d一个周期，全周期或连续治疗3～6个月，之后进行子宫内膜活检，以确定子宫内膜是否转化正常。需要大剂量长疗程，持续用药和周期性用药[28]。子宫内膜简单型增生过长用妈富隆为代表的第三代口服避孕药和炔诺酮为代表的单纯孕激素治疗，3个月后都能抑制子宫内膜增生（P＞0.05），改善贫血（P＞0.05），但是两者相比，用妈富隆治疗后子宫内膜明显变薄，平均阴道流血时间明显缩短，平均阴道流血量较少，与炔诺酮比较有显著性差异（P＜0.01）[29]。用第三代口服避孕药治疗子宫内膜简单型增生过长，价格低廉，副反应少，对肝功能影响小，不仅可以使子宫内膜萎缩，减少出血量并缩短出血时间，还可以控制周期，利于长期服用，与炔诺酮相比有明显的优越性[30]。

2.6 减少子宫内膜癌发病率

早在20世纪80年代已证实COC能降低子宫内膜癌的发病风险。其机制可能是低剂量的雌激素能够避免子宫内膜的过度增生，孕激素则可以使内膜转化，阻止内膜的过度增生，并能使子宫内膜定期脱落、排出，从而达到保护内膜的作用。服用COC的时间与降低子宫内膜癌风险有显著的关联，服用5年能降低46%的风险，服用10年后这种保护作用可达71%。服用COC1年以上即可达到降低子宫内膜癌风险率的效果，且服用时间越长其保护作用越大[31]。2003年Horn-Ross等对493例子宫内膜癌患者和481例对照者所做的研究结果提示：OC能预防子宫内膜癌的发生，服用时间不足5年者OR为0.79；服药5年以上者OR为0.52[32]。随后在2006年国内的一项病例对照研究中也得出相同的结论：相对于对照组，OC可以降低子宫内膜癌的发病风险（OR=0.75），并且随着口服OC时间的延长，保护作用逐渐增加（5年以上：OR=0.5）不仅如此，停止使用OC后，这种保护作用可以持续25年以上（OR=0.57）[33]。

2.7 减少功能性卵巢囊肿及良性卵巢囊肿发病率

复方避孕药抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，服药期间卵巢功能低下。由于排卵被抑制，减少卵巢功能性囊肿，如卵泡囊肿、黄体囊肿的发生；原有卵巢功能性囊肿缩小、消失。治疗需3～6周期[17]。复方避孕药可使功能性卵巢囊肿发生率下降48%。牛津大学报道：黄体囊肿下降78%，滤泡囊肿下降40%。良性囊肿：未用避孕药者，每10万妇女中有38例需接受切除手术；服用避孕药者，每10万人中仅有3例需要手术治疗[17]。

2.8 减少良性乳腺疾病发病率

口服避孕药妇女良性乳腺疾病发病率与未口服避孕药妇女发病率要低，且口服避孕药时间越长，发病率越低[9]。

2.9 减少结肠癌及直肠癌发病率

绝经期妇女结肠直肠癌的发病率逐年增长，据调查，口服避孕药可有效地降低此种疾病的发病率[9]。研究人员发现，在曾经服用过口服避孕药的女性中，结肠直肠癌的发病风险下降了18%，这可能是因为雌激素改变胆汁的分泌与合成，降低了结肠中胆酸的浓度，从而起到预防结肠直肠癌的作用[4]。据新英格兰杂志的研究表明：使用避孕药后直肠癌和结肠癌下降20%～50%[4]。

2.10 在药物流产后的应用

药流后需落实避孕措施可即服用COCs[2]。药物流产最主要的副作用是阴道流血时间长。黄冰清指出米非司酮的抗孕激素作用能使子宫内膜雌、孕激素受体水平下降，并抑制雌激素刺激子宫内膜增殖的能力；药物流产后体内雌、孕激素水平不同步，雌激素水平低影响子宫内膜的修复，导致药物流产后阴道流血时间长[33]。张石云等研究认为药物流产绒毛排出后立即服用OCs妈富隆，患者阴道流血时间缩短、阴道流血量减少、月经紊乱及术后盆腔炎症的发生率降低[33]。王彩霞等亦指出药物流产后于孕囊排出当日即服用左炔诺孕酮炔雌醇三相片，能使子宫内膜迅速再生，减少阴道出血量，防止宫腔粘连，而且即使有小部分的蜕膜残留也可迅速排出，降低了清宫风险。此外宫颈黏液栓可防止细菌逆行感染，预防盆腔炎，并避免重复流产的发生[34]。

2.11 在手术流产后的应用

本文下述人工流产均特指手术流产。人工流产对女性生殖健康影响很大，在不孕的患者中，因人工流产而导致的不孕占88.7%，且进行流产的次数越多，流产后出现并发症和后遗症的几率就越大[34]。程利南报道人工流产术后30天内恢复月经者占78.05%，有2.33%因未及时避孕而在转经前再次妊娠[35]。随着人工流产手术的增多，使得宫腔粘连已成为不孕症的主要病因，占30%～50%。WHO推荐人工流产术后应用口服避孕药的理由：预防重复流产，尤其是短期内重复流产；OC中的孕激素可增加宫颈黏液的黏稠度，形成黏液栓，防止细菌上行感染，预防盆腔炎；促进经血排出，防止宫腔粘连；OC中的雌激素能够促进子宫内膜迅速修复，恢复建立正常的月经周期。李慧英指出人工流产术后即服用优思明均能高效避孕，减少重复流产的发生，能明显减少阴道流血量，促进月经恢复，还能减少人工流产术的近期及远期并发症。

2.12 在不孕症及辅助生殖技术中的应用

小卵泡排卵引起不孕和流产的现象在临床中很常见。张媛媛等研究了口服避孕药对小卵泡排卵患者的治疗作用，表明对于小卵泡排卵患者应用口服避孕药后促排能增加优势卵泡数目，且不影响妊娠率，便于患者合理安排治疗时间。避孕药中的孕激素有强大的抑制垂体前叶的作用，IVF前短期使用避孕药①可以增强促排卵的效果：避孕药停用后的反跳，更有利于卵泡发育，对于卵巢反应不良的病例，可能增加妊娠率；②进一步治疗某些妇科疾病：如卵巢囊肿（滤泡囊肿、黄体囊肿）、子宫内膜异位症、子宫内膜息肉、诊刮后用药、多囊卵巢综合征。用避孕药还可减少某些并发症的发生，减少卵巢囊肿形成；③减少促排卵中卵巢过度刺激综合征（OHSS）[17]。IVF前服用现代口服避孕药治疗后的妊娠是安全的[17]。口服避孕药在辅助生殖技术中有着广泛的应用，但是不同的学者的研究结果不一。多数研究认为，口服避孕药可以改善体外受精的妊娠结局。在助孕周期前应用口服避孕药预处理，可以计划性安排治疗时机、改善卵巢反应性、提高妊娠率、降低周期取消率、预防卵巢过度刺激综合征以及功能性卵巢囊肿等并发症的发生[35]。

综上所述，COCs除避孕作用外，其非避孕益处已广泛应用于临床，可用于防治各种生殖内分泌疾病，包括异常子宫出血、卵巢早衰、高雄激素血症、多囊卵巢综合征、痛经、经前期综合征、绝经综合征等；预防及减少盆腔炎和异位妊娠；用于子宫内膜息肉摘除术后的后续治疗；治疗子宫内膜异位症及子宫腺肌病；防治子宫内膜增生；减少功能性及良性卵巢囊肿发病率；减少良性乳腺疾病发病率；减少子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌及直肠癌的发病率；防治药物及手术流产后的各种近期及远期并发症；在不孕症及辅助生殖技术中的也得到普遍应用。口服避孕药与女性恶性肿瘤的关系绝不是“致癌”或“抗癌”就可以一概而论的。在某些条件下，它可能会增加乳腺癌和宫颈癌的发病风险，降低卵巢癌和子宫内膜癌的发病风险，但这并不是绝对的，它会因肿瘤病理类型的不同、服用时间长短、OC成分的改变及OC使用者基因及外界因素影响而发生改变。因此，对OC不必谈虎色变，应理性而科学地对待，不应该因惧怕恶性肿瘤的发生而限制OC的使用。COCs的非避孕效益用于临床防治某些疾病的有效性已得到充分肯定，但是口服避孕药的非避孕效益用于临床仍存在不合理的用药现象，应加强口服避孕药的非避孕性应用的监管，提高用药的合理性。