糖尿病的低血糖风险：德谷胰岛素再评估

王爱红，程玉霞

战略支援部队特色医学中心内分泌科，北京 100101

低血糖和高血糖是糖尿病患者面临的两大危及生命的因素。一次严重的医源性低血糖可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处[1]。低血糖的发生可能十分隐匿、不易被发现、容易被忽视。一项研究证实，47%的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者通过动态血糖监测可检测到未被发现的低血糖，其中，57%是夜间低血糖[2]。另一项研究发现，在T2DM患者中，通过动态血糖监测检测到的低血糖事件，有83%未被患者发现[3]。由此可见，低血糖在糖尿病治疗达标过程中不容忽视。如何减少低血糖的发生，是糖尿病临床治疗实践中一项长期而艰巨的任务，在糖尿病治疗中应该像重视高血糖那样重视低血糖。

但是低血糖的原因复杂，只能用多个危险因素或风险(Risk)来表述。而我们在治疗糖尿病，尤其是胰岛素治疗时，需要精心思考，权衡利弊，认真评估药物带来的低血糖风险。

1 糖尿病患者低血糖发生率高于预期

1.1 低血糖发生率常被低估HAT研究共纳入了24个国家的27,585例1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)(n=8,022)和T2DM(n=19,563)患者[4]。研究发现，83%的T1DM患者和46.5%的T2DM患者曾经发生过低血糖。任意、夜间、严重低血糖的发生率在T1DM患者中分别为73.3、11.3、4.9事件/(患者·年)，T2DM患者中分别为19.3、3.7、2.5事件/(患者·年)。并且HAT研究表明低血糖的发生率高于预期，在前瞻性数据中观察到的低血糖事件，特别是严重低血糖事件的发生率高于回顾性数据。

1.2 低血糖发生率高的原因美国糖尿病学会(American Diabetes Association,ADA)发布的2019版糖尿病诊疗标准[5]第一次明确列出了9大“增加治疗相关低血糖的风险因素”：①使用胰岛素或胰岛素促泌剂(如磺脲类、格列奈类药物)；②肾脏或肝脏功能受损；③糖尿病病程长；④体弱和老年；⑤认知障碍；⑥负反馈调节受损、低血糖无感知；⑦身体和智力缺陷导致对低血糖反应障碍；⑧酒精；⑨联合用药，尤其是血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、非选择性β受体阻滞剂。同时，强调在制定个体化血糖管理目标及治疗方案时，需考虑治疗相关的低血糖风险。指南的更新提醒临床医生，在工作中需特别关注治疗相关的低血糖风险。

既往众多研究已经证实，先前的低血糖会降低机体对后续低血糖的反应，导致反复发作性低血糖，而反复发作的低血糖，又会导致低血糖感知受损[6]。两者互为因果，导致恶性循环。目前，关于低血糖感知受损语义混乱，没有国际共识的定义，在许多胰岛素的研究中被忽视，既往很多年称作“无感知性低血糖”。Frier教授指出，低血糖感知受损是指感知急性低血糖开始发作的能力下降，临床评估应以清醒状态的主观体验为特征，可能包括症状强度和数量减少，症状改变，和(或)不能解释症状[7]。各种原因导致的认知障碍、高龄均会导致对低血糖的反应减退、不利于低血糖的及时抢救[8]。研究显示，T1DM患者大于60岁组严重低血糖事件的发生率是小于等于60岁患者的接近两倍[40.1vs24.3件/(患者·年)][9]。

英国临床糖尿病医师协会颁布的《成人糖尿病患者低血糖住院管理》(2018修订版)[10]也列举了低血糖的风险因素，第一条就是严格血糖控制。过于严格的血糖控制，可能会因增加低血糖风险而导致死亡率升高，出现死亡率和糖化血红蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)水平的“U型”曲线[11]。既往有研究显示，在胰岛素治疗组，HbA1c控制在10.5%或6.0%与控制在7.5%的患者相比，死亡率均显著增加[12]。

此外，血糖变异性高也与低血糖风险相关。研究显示，对于应用胰岛素治疗的T2DM患者，日内和日间血糖变异系数与低血糖事件的发生率显著相关；日内和日间血糖变异系数每增加1%，则低血糖事件的发生率增加3%。这种现象在调整了平均血糖和HbA1c后仍然存在[13]。DOVES研究同样显示，即使血糖控制相似，高的血糖变异性仍与低血糖风险的数倍增加相关[14]。

1.3 低血糖的分类ADA最新版(2019版)糖尿病诊疗标准[15]更新了低血糖的定义，将低血糖分为三个水平，有助于在临床上判断低血糖的严重程度(表1)。

表1 低血糖分类

2 低血糖的近、远期危害

低血糖对机体的短期危害可能会损伤脑(昏迷、癫痫、认知紊乱、心理影响)、肌肉骨骼(跌倒、意外事故、骨折)、心血管(心肌缺血、心律失常、心力衰竭)，而低血糖同样可能带来多种长期危害，如降低生活质量，导致认知功能减退，使得糖尿病相关并发症恶化[8]。

大量临床研究已证实，低血糖与多种不良临床结局相关。ACCORD研究[16]证实，无论是标准治疗组，还是强化治疗组，经历过严重低血糖的糖尿病患者死亡率显著增加。ADVANCE研究[17]证实，严重低血糖与主要大血管事件、主要微血管事件、全因死亡、心血管死亡、非心血管死亡均显著相关。EXAMINE研究[18]证实，低血糖与主要不良心血管事件的发生风险增加显著相关。LEADER研究[19]证实，严重低血糖与主要不良心血管事件、全因死亡相关，且均具有时间相关性，即短期内发生过严重低血糖的患者，发生主要不良心血管事件或全因死亡的风险更高。DEVOTE研究同样[20]证实，严重低血糖与全因死亡、心血管死亡相关。

与之同时，长期慢性低血糖可导致认知功能减退及低血糖感知受损[7]。研究证实，反复发生的低血糖(尤其是5岁之前)可降低T1DM患儿(5～16岁)的空间智能和延时记忆[21]。另一项为期16年的随访研究也证实，早期(≤10岁)发生过严重低血糖，可显著降低T1DM患儿成年后的认知功能，尤其是在问题解决、语言功能和心理运动功效方面[22]。在老年T2DM患者中，相比无严重低血糖发生的患者，既往有过严重低血糖的患者痴呆发生风险每年增加2.39%[23]。另一项研究则证实了低血糖与痴呆呈双向相关，对783例老年糖尿病患者(平均年龄74岁)随访12年发现，发生过1次低血糖的患者，与未发生者相比，发生痴呆的风险增加2倍(34.4%vs17.6%，P<0.001)；老年糖尿病患者并发痴呆后，更易于出现低血糖(14.2%vs6.3%，P<0.001)[24]。

此外，对低血糖的担忧是积极治疗糖尿病的重要障碍。研究显示，出现过低血糖的T2DM患者较无低血糖的患者治疗满意度评分更低，并且治疗依从性下降[25]。随着低血糖发生越来越频繁，患者的生活质量逐渐下降[26]。研究发现，低血糖对患者产生的心理负担最为严重，加重了患者对疾病控制的恐慌，容易让患者产生紧张、焦虑、恐惧、内疚、抑郁甚至厌世等不良情绪[27]。对低血糖的担心同样也是临床医生治疗糖尿病时的障碍，医生常常因担心低血糖而不能积极地调整药物如胰岛素的剂量，从而影响血糖达标，研究显示医生如果没有对低血糖的担心，会更积极地治疗患者[28]。同时，因低血糖所产生的额外费用也会给患者及社会带来了巨大的经济负担[27,29]。

3 避免低血糖的降糖管理策略

鉴于低血糖对糖尿病多方面的影响，不得不让我们思考，糖尿病控制仅仅关注HbA1c是不够的，平稳而有效地控制血糖，才是我们追求的目标。对于胰岛素治疗，有效减少低血糖风险是进行胰岛素选择的重要考虑因素。

胰岛素类似物因为其在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生风险方面优于动物胰岛素和人胰岛素[30]，目前在临床上已经被广泛应用。研究显示，对于严重低血糖风险较高的T1DM患者，与人胰岛素比较，使用胰岛素类似物治疗严重低血糖的发生率减少51%[31]。对于T2DM患者，胰岛素类似物同样具有降低低血糖风险的优势[32]。

德谷胰岛素是新一代的超长效基础胰岛素类似物，可以发挥超长效作用，具有平坦、稳定的药代动力学曲线，在有效降低血糖的同时，可以显著减少患者低血糖的发生风险。DEVOTE研究证实，在患有心血管事件高风险的2型糖尿病患者中，德谷胰岛素组的平均空腹血糖水平较甘精胰岛素组更低[(7.1±3.1)mmol/Lvs(7.5±3.2)mmol/L，P<0.001][33]，而严重低血糖事件发生率却较甘精胰岛素显著降低，总的严重低血糖事件发生率显著降低40%[RR0.60，95%CI0.48～0.76]，夜间严重低血糖显著降低53%(RR0.47，95%CI0.31～0.73)。提示德谷胰岛素可以在低血糖事件更少的情况下，使患者拥有更低的空腹血糖水平。

在低血糖高风险的患者中进行的SWITCH 2研究[34]结果同样提示，无论维持期还是全部治疗期，德谷胰岛素的低血糖风险均显著低于甘精胰岛素(整体症状性低血糖发生率、夜间症状性低血糖发生率，均P<0.001)。而维持期更能反映药物本身对于低血糖事件的影响。对BEGIN 3a项目[35]中德谷胰岛素与甘精胰岛素在低血糖发生率方面差异的荟萃分析显示，与甘精胰岛素相比，在胰岛素治疗的维持期，德谷胰岛素低血糖风险减少的优势更加显著，总体确证的低血糖的风险降低16%，夜间确证的低血糖风险降低32%。真实世界研究EU-TREAT[36]发现，从其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素治疗，除可显著改善HbA1c及空腹血糖外，整体低血糖、非重度夜间低血糖、重度低血糖发生风险均显著降低(P值分别为：<0.001、<0.001、<0.004)。

另外，相较于甘精胰岛素，德谷胰岛素在降低血糖变异性方面具有显著优势[37,38]。钳夹试验[38]结果显示，德谷胰岛素的日间变异性仅为甘精胰岛素的1/4，稳态时0～24h葡萄糖输注率曲线下面积日间变异系数为20%vs82%(P<0.0001)。德谷胰岛素的低变异性可能与其有效控糖同时低血糖风险小的临床优势有关。

4 结语

低血糖是糖尿病治疗过程中难以避免的不良反应。德谷胰岛素作为新一代超长效基础胰岛素类似物，能够更好地模拟生理性基础胰岛素分泌，有效控糖同时减少低血糖的发生风险，将为糖尿病患者增加新的治疗选择。