类风湿关节炎中IL-1R2和IL-37的主要功能作用和其最新研究进展

古虹，范紫微，邹天琪，王映映，孙丽娟，张成义，陈曦

（北华大学药学院 药理室，吉林 吉林 1 3 2 0 1 3）

0 引言

类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫性炎性疾病，它的特征在于关节炎症、全身性炎症和自身免疫疾病。另外，疾病的结果是软骨和骨质破坏对影响心血管系统的影响。西部地区约有0.5%-1.0%的人口世界受到RA的影响，并且存在性别差异，女性更容易受到RA影响，但易感性取决于环境因素和遗传。到目前为止，吸烟是已确定的最重要的环境因素。因此，炎症是对有害的刺激性毒素和代谢应激的先天免疫反应,无论如何，炎症的最终功能是恢复最佳的静态状态。

1 IL-1R2的主要功能作用

IL-1R2的抗炎作用在体内研究中得到证实，包括慢性皮肤炎症、关节炎和心脏移植或自身免疫性心肌炎，通过阻断IL-1和抑制Th17细胞的去极化。近来，已经产生了IL-1R2缺陷小鼠，并且在胶原诱导的关节炎模型中证实了IL-1R2的体内作用。在小鼠中，IL-1R2在中性粒细胞中高度表达，但没有在该细胞类型中观察到IL-1R2缺陷。相反，发现即使在单核细胞和巨噬细胞中低表达，在IL-1R2缺陷型巨噬细胞中IL-1应答的炎症介质的表达也大大增强。最近的一项研究证实了IL-1R2的主要作用，在关节炎中，在K/BxN血清转移诱导的关节炎模型中，其中免疫复合物诱导IL-1β从嗜中性粒细胞中释放。在该关节炎模型中，IL-1R2缺乏与关节受到更严重的临床评分和局部炎症以及促炎细胞因子IL-6和IL-1β以及趋化因子CXCL1和CXCL2的mRNA水平相关。在野生型小鼠的关节中，浸润的嗜中性粒细胞是IL-1R2表达的主要来源。然而，在体外研究表明，IL-1R2缺乏不影响中性粒细胞的功能，如吞噬作用或细胞因子对IL-1β或其他细胞类型的反应，表明IL-1R2的缺乏不是细胞自主的。相反，IL-1R2对嗜中性粒细胞的缺乏增加了IL-1诱导的成纤维细胞反应，表明IL-1R2以反式作用，因为IL-1β处理后可溶性物质脱落。通过这种机制，炎症刺激后组织中募集的嗜中性粒细胞表达的IL-1R2可能有助于抑制和消除急性炎症。IL-1R2缺乏或过度表达与控制IL-1β急性给药的全身反应无关，因此表明IL-1R2主要参与调节局部炎症，并且这种阴性IL-1调节剂具有不同的作用。

2 IL-37的主要功能作用

2.1 抑制细胞因子、转录因子和信号激酶

在人单核细胞、巨噬细胞系中，IL-37的表达调节各种信号传导磷酸激酶的活化状态，并且通常将平衡倾向于抗炎途径。介导转导促炎信号的介质，其激活由IL-37显着降低包括FAK、p38等。相反，在IL-37-tg细胞中观察到抗炎介质的诱导，包括磷酸酶PTEN，其抑制PK3激酶等途径。 PTEN的激活可能与抗炎作用非常相关。

2.2 对细胞能量代谢的作用

将IL-37转染到人巨噬细胞中导致mTOR减少和AMPK活化增加；在IL-37-tg小鼠的原代骨髓巨噬细胞中观察到相同的激活状态。这些IL-37对细胞代谢的影响需要诱饵IL-1R8的存在，这一发现与IL-1R8介导的抑制在Th17极化T细胞中观察到mTOR的表达。除IL-37-tg小鼠的这些发现外，外源性给予野生型小鼠脂肪细胞重组IL-37也增加了AMPK的活化。IL-37的这种特性，即抑制mTOR和激活AMPK，也代表了Warburg效应的逆转。在最近的一项研究中，对经受炎症引起的疲劳的小鼠施用重组IL-37通过激活AMPK诱导代谢重编程来增加运动耐受性。在这些研究中证实，除了显着的抗炎作用外，IL-37还会对代谢产生复杂的影响。

3 RA病因的研究

RA发病有三个阶段：前关节炎阶段、过渡阶段、临床阶段。在前关节炎阶段，遗传因素与环境因素和表观遗传修饰是引起发病的主要机制，而环境因素导致类风湿关节炎和自身免疫又包括抽烟、传染因子、胃肠道微生物组。

随后，上述因素在前关节炎阶段变得饱和而失去耐受在体内发展时，前关节炎阶段将进入RA的临床阶段，可以触发过渡阶段通过轻微的创伤、感染、激素和心理因素。

在临床阶段时期，首先是从激活适应性和先天免疫系统开始，随后还有细胞适应性免疫、体液适应性免疫和先天免疫系统，然后细胞因子与趋化因子和破骨细胞产生，细胞因子与趋化因子产生的不平衡会导致许多疾病，包括RA，在滑膜和RA患者血清TGF-α是主要的细胞因子，是一种有效的诱导促炎介质和抗炎介质之间的平衡的促炎细胞因子，从而干扰正常生理因素。

4 类风湿关节炎的药物治疗

在治疗类风湿性关节炎患者时，目标应该是：减轻疼痛和炎症、提高生活质量、保持关节功能、预防疾病进展和关节功能丧失。许多患者寻求替代方案的治疗方法如服用膳食补充剂，例如维生素、矿物质、鱼油等。从90年代初以来，RA的传统疗法，如糖皮质激素治疗，非甾体类抗炎药和改善疾病的抗风湿药，伴随着新的生物药物，包括抗体炎性细胞因子或其受体，或通过靶向B淋巴细胞或共刺激分子。这些新型药物改善了相当多的RA患者的日常生活，但仍然存在对治疗没有反应的患者，且治疗无效可能归因于该疾病的异质性。

目前考虑到抑制完整免疫系统或其部分的药物导致对感染的易感性增加，应探索对确定的靶标更具特异性的药物以限制不良反应。有关研究表明用于治疗类风湿性关节炎的常规药物包括非甾体抗炎药、皮质类固醇和改善疾病的抗风湿药。非甾体抗炎药和皮质类固醇主要用于症状缓解，而抗风湿药不仅改善症状，但也限制疾病的进展过程。目前常规的抗风湿药有甲氨喋呤、环孢菌素A等。然而，在类似泼尼松龙的皮质类固醇中，会增加死亡率，并且没有一个被证明可以逆转这种病的进展。抗风湿药的最佳用途是在前六个月在疾病期间疾病对治疗的反应非常高，MTX是RA治疗的首选药物，它还可以减少生物制剂的副作用。联合治疗和鱼油作为辅助治疗正处于高潮，由于安全性考虑，其他药物如硫唑嘌呤，环磷酰胺，环孢菌素和D-青霉胺的使用受到限制。针对性的药物还有抗IL-1药物、抗IL-6药物等。目前用于临床试验用于治疗类风湿性关节炎的新药有白藜芦醇、瑞巴派特。

5 问题与展望

通过近年来的研究，人们对炎症的易感因素及发病病因的了解都有了更高的认识，也对RA的治疗也更加合理，疾病的致残率明显降低，这都令人感到高兴。如果没有得到充分治疗，RA患者会出现关节畸形和进行性功能障碍。大量证据表明持续性全身性炎症和免疫功能紊乱在共病的发展中起主要作用，例如心血管疾病、骨质疏松症、间质性肺病和恶性肿瘤。而且RA患者的生活质量和预期寿命明显降低。

随着治疗目标策略的实施，RA患者的治疗显着改善。与常规护理和历史对照相比，达到缓解和低疾病活动的可能性显着提高，其结果是这些患者的一些功能降低。这种性质的战略方法不仅减轻了RA的临床症状，而且还显示出与RA相关的共病的显着益处。患有疾病缓解的患者骨质疏松症的发生率明显较低，心血管疾病也有类似的趋势，缓解期患者心血管风险显着降低。与此同时，生物疗法已经彻底改变了RA的治疗方式，因为它们通常比传统的合成疾病修复抗风湿药更有效，甚至目前可用的生物疗法仅在约三分之二的患者中表现出临床疗效。因此，RA治疗的不满意程度仍然很高，缓解率不足，应该探索新的治疗方法，针对相关炎症因子比如IL-1R2和IL-37，根据炎症因子的特征再研究新型抗炎药物进行治疗，尤其是那些患有难治性疾病的患者。在几千年前传统中医学就对RA有过描述，对于其治疗历史也是源远流长，但就其自身的显着特点，其治疗策略难以推广，虽然形成一些成品药物，但必须在中医理论的指导下才能使用，这就限制了药物的使用范围。祖国医学药蕴含了巨大的能量，如何深入发掘同样发人深思。