肺部疾病的T淋巴细胞亚群特点与免疫干预进展

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T淋巴细胞是免疫系统的重要组成部分，在细胞免疫中发挥核心作用[1]。依据表面标志物的不同，T淋巴细胞分为不同的T淋巴细胞亚群，包括CD4+T细胞和CD8+T细胞。CD4+T为辅助性T淋巴细胞，分Thl和Th2两类，分泌细胞因子辅助机体完成免疫反应。CD8+T为细胞毒性T淋巴细胞，为细胞毒效应细胞，分Tc1和Tc2细胞。Th1/Th2、Tc1/Tc2的平衡可用于评估肺部疾病发展及免疫状况。NKT细胞在抗肿瘤、抗感染、抑制自身免疫性疾病及移植耐受中发挥重要作用。T淋巴细胞亚群比值可以反映机体的免疫动态，指导免疫调节剂的使用。以下是呼吸系统常见病淋巴细胞亚群研究新进展及免疫干预方面阐述。

1 慢性阻塞性肺疾病（COPD）

COPD急性加重期（AECOPD）Th1细胞数量下降，缓解期回升，IFN-r在AECOPD期低于稳定期，CXCR3配体的激活诱导CD4+Th1特异性转化和活化，为研究其发病机制提供了依据[2]。合并高碳酸血症或肺炎的AECOPD患者血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值较对照组下降，但仍高于死亡组。稳定期COPD患者对照组的血CD4+T的相对快速的调亡导致CD8+相对增多，而AECOPD患者的CD4+的调亡速度尤甚，这与机体病理生理环境相关，但机制尚不明确，以此评估稳定期患者病情变化还不成熟[3]。另外，CD4+、CD4+/CD8+水平与第一秒用力呼气容积（FEV1）及用力肺活量（FVC）呈正相关，CD8+水平与FEV1及FVC呈负相关，同时监测血淋巴细胞亚群可提高评估的可靠性。研究发现抗IL-17抗体可减轻气道炎症[4]。免疫干预方面乌体林斯、胸腺肽-α、黄芪、人参存在积极影响。

2 肺炎

肺炎是呼吸科常见疾病，研究显示支原体肺炎血清中，CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+的比值均降低，IL-5、IL-18及TNF-α水平均较高，与病情呈正相关，出现在细菌性肺炎和支原体肺炎患者中，而重症肺炎者尤甚。在绿脓杆菌肺炎小鼠模型中发现，伴随Treg细胞数量上升及IL-10、FOXP3的下调，可使免疫损害减轻[5]。重组人IL-7（rhIL-7）不仅作用于CD8+及CD4+，而且作用于TCR-γδT细胞及NK细胞，促进生成IFN-γ、IL-17及TNF-α对抗脓毒血症或肺炎[6]。Treg细胞及rhIL-7是一种作为免疫抑制剂治疗PA肺炎的佐剂，具有广阔应用前景。胸腺肽α1与人免疫球蛋白可有效改善患者T细胞亚群功能，提高患者免疫机能，降低血清炎症因子水平。

3 肺癌

肺癌发病中T淋巴细胞介导的细胞免疫反应起重要作用。当T淋巴细胞亚群异常时，杀伤肿瘤细胞、控制肿瘤生长的作用减低。肺癌患者中，淋巴细胞亚群中CD3+比例下降，尤其以CD4+、CD4+/CD8+下降明显，晚期及分化差者更为明显[7]。目前已被证实的免疫检查点包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、程序性死亡配体-1（PD-L1）和细胞毒性T细胞表面的程序性死亡受体1（PD-1），其中PD-1与PD-L1在肺癌中能够发现，尤其在腺癌中明显升高。Nivolumab、Pembrolizumab被FDA批准用于治疗晚期（转移性）鳞癌。香菇多糖与化疗药物联合应用后CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD4+/CD8+比例及NK细胞活性与单纯化疗者比较均显著提高[8]，细胞因子类药物、靶向药物类对淋巴细胞亚群的影响以及基因突变的非小细胞肺癌患者靶向治疗后出现再次基因突变或病理类型的转化与靶向药物或免疫治疗相关的肺间质纤维化仍为影响患者治疗效果及预后的未解难题。

4 肺结核

肺结核可降低机体细胞免疫功能，表现在T淋巴细胞免疫功能的下降，肺结核患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+降低，CD8+升高，对于初治肺结核可将CD4+/CD8+=1作为给予免疫治疗的适应证指标，当比值＜1时，对于涂阳肺结核、无并发症肺结核、肺部病灶广泛、并发肺外结核者，规范抗结核治疗基础上辅以免疫治疗后观察到CD3+、CD4+上升，CD8+下降，病灶吸收加快[9]。CD4+CD8+T 细胞受结核抗原肽刺激后活化，分泌细胞因子IFN-γ和TNF-α，监测外周血CD4+CD8+T表达可以评估患者预后[10]。免疫治疗制剂有母牛分枝杆菌菌苗、多种细胞因子干扰素r、白细胞介素12、TNF-α、结核DNA疫苗等。

5 支气管哮喘

T淋巴细胞亚群尤其是辅助性T细胞（Th）亚群分泌失调可导致哮喘发病及迁延不愈。在变应原刺激下，外周血CD4+、CD8+细胞水平出现异常，速发型哮喘主要表现为CD8+细胞水平下降，迟发型哮喘主要是表现为CD4+细胞水平增加， CD4+细胞与哮喘发作频率、严重程度呈正相关。IL-33参与哮喘发生发展中主要的免疫应答过程[11]，哮喘患者体内Tre及IL-10表达降低，而Thl7细胞及IL-17A的表达上调，说明哮喘患者体内Thl7/Treg细胞失衡，调控Thl7/Treg细胞平衡及阻断IL-33作用通路有望成为哮喘治疗新靶点。

6 间质性肺病

使用抗cd25mab （PC61）抗体中和CD4+CD25+Tregs时，Tregs的消耗导致胶原沉积减少，从而减轻了肺纤维化的程度[12]。Treg耗尽伴随IL-17比例的减低，通过免疫调节肺部Th17、CD4+CD28-和CD4+CD28+T细胞及CD8+T细胞来减少Tregs所致的胶原沉积[13]。NKT细胞所产生的IFN-γ可以使胶原沉积减少[14]。当合并结缔组织病时则出现CD8+T细胞水平的增高，不合并结缔组织病的肺间质纤维化患者外周血T淋巴细胞无明显差异，并提出不合并结缔组织病者早期不一定使用激素或免疫抑制剂，积极寻找原发病[15]。艾拉莫德通过抑制环加氧酶-2、IFN-γ、IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子及免疫球蛋白的产生以治疗肺间质纤维化。雷帕霉素是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，抑制T细胞增殖，增加CD4+Treg、CD8+Treg细胞比例，IFN-γ增高，IL-4下降并纠正Th1/Th2失衡的作用，但机制不清。

7 支气管扩张

与对照组对比，支扩组患者血清IL-2减低，IFN-γ、IL-17及IL-23升高，IL-2与病情呈反比，IFN-γ、IL-23及IL-17呈正比。阿奇霉素度可抑制升高的TNF-α、IL-1β含量[16]，胸腺肽α1治疗的支气管扩张急性加重期患者，其CD3、CD4、CD8及NK细胞计数有明显提高，并缩短住院日[17]。稳定期使用小剂量阿奇霉素联合胸腺肽治疗CD4+较对照组升高，CD8+下降，CD4+/CD8+比值升高，伴随临床症状、肺功能的改善，并减少发作[18]。

综上，T淋巴细胞亚群不同肺部疾病发病机制不同，其淋巴细胞亚群变化特点也不尽相同。呼吸科疾病早期诊断时常规、生化、微生物及影像学检查可能存在滞后于病情，呼吸科疾病多数与免疫功能下降相关，早期完善T淋巴细胞亚群对疾病诊断、病情判断以及为临床应用免疫增强剂提供了参考依据，同时在治疗过程中对T淋巴细胞亚群动态监测以助评估治疗效果及预后[19]。