幽门螺旋杆菌感染治疗现状及CYP2C19基因对抗HP治疗的影响

曾文娇

（昭通市第二人民医院，云南 昭通 657000）

1 抗HP治疗现状

于1983年，H.pylori在胃炎和溃疡患者活检组织中被MARSHALL和WARREN发现，幽门螺旋杆菌（Helicobacterpylori, HP）是螺旋杆菌属的代表菌种，一种革兰阴性微需氧杆菌，它与慢性胃炎、胃十二指肠溃疡、胃腺癌、胃黏膜相关B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）发生关系密切。此外，HP还与血液病、代谢性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、神经系统病变和皮肤疾病等疾病有关。WHO在1994年将H.pylori感染定为Ⅰ类致癌物[1]。随着对幽门螺旋杆菌认识的不断深入，于2015年《京都全球共识》明确HP胃炎为一种慢性传染性疾病，建议对于H.pylori感染者，除非有抗衡因素（高龄、基础疾病、再感染率等），否则H.pylori感染者都应进行根除治疗[2]。然而全球感染率高达50%左右，而我国感染率为40%～90%，平均感染率为59%，而目前全球共识所推荐的标准三联疗法（PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑）治愈率仅为70%左右，而一种有效的治疗方案其预期效果应高于80%，因此，就目前HP的感染率及治愈率而言，我们目前在治疗HP上面临着挑战，故本文就目前抗HP具体治疗策略及治疗失败原因做一概述。

1.1 治疗适应证

《京都共识》中明确推荐推荐在自然人群中进行H.pylori搜寻和筛查。对于H.pylori感染者，除非有抗衡因素（高龄、基础疾病、再感染率等），否则H.pylori感染者都应进行根除治疗。鉴于我国国情，我国第五次H.pylori感染处理共识意见明确规定我国的根除适应证。

（1）强烈推荐：①消化性溃疡（不论是否活动和有无并发症史）；②胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。

（2）推荐：①慢性胃炎伴消化不良症状；②慢性胃炎伴胃黏膜萎缩、糜烂；③早期胃肿瘤已行内镜下切除或胃次全手术切除；④长期服用质子泵抑制剂；⑤胃癌家族史；⑥计划长期服用非甾体抗炎药（包括低剂量阿司匹林）；⑦不明原因的缺铁性贫血；⑧特发性血小板减少性紫癜；⑨其他幽门螺杆菌相关性疾病（如淋巴细胞性胃炎、增生性胃息肉、Ménétrier病）；⑩证实有幽门螺杆菌感染。

1.2 治疗方案

1.2.1 含克拉霉素的标准三联疗法（PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑）

该方案为既往根除HP最常用方案，因其根除率高，不良反应少及服用方便，曾被推荐为一线治疗方案，然而随着HP对克拉霉素及甲硝唑耐药率的增加，有荟萃分析显示：10d标准三联治疗方案根除率为79.68%而7d标准三联治疗方案根除率为77.9%[3]，且延长疗程后根除率提高有限；在Gramham的评分标准中认为根除率≥95%的方案评为优，而＜80%的方案是不可接受的，故该方案目前已不再作为大多数地区的一线治疗方案甚至已被淘汰。近年报道我国的HP原发耐药率克拉霉素为20%～50%，甲硝唑为40%～70%，左氧氟沙星为20%～50%，且HP可对这些抗菌药物发生二重、三重或更多重耐药，报道的克拉霉素和甲硝唑双重耐药率＞25%，但存在地区差异[4]。故结合我国耐药情况及目前该方案的疗效，该方案已不再适用于我国。而在MaastrichtⅣ共识及台湾共识中指出在克拉霉素低耐药地区（＜15%）的地区该方案仍作为一线治疗方案。最新的多伦多共识中推荐14d疗程的三联方案可用于已知克拉霉素耐药率低（＜15%）或证实高局部根除（＞85%）的地区。

1.2.2 不含铋剂四联疗法-序贯疗法及伴同疗法

①序贯疗法（PAfollowedbyPMC）：PPI+阿莫西林（前5d），PPI+克拉霉素+甲硝唑（后5d），有荟萃分析显示，该疗法的根除率＞90%，其疗效明显优于标准三联疗法，它可以在一定程度上克服甲硝唑及克拉霉素耐药[5]，因此在MaastrichtIV共识中推荐为一线治疗方案。但是最新的多伦多共识中推荐该方案（PAfollowedbyPMC）不作为一线治疗方案，因为有研究数据表明该方案并不优于14d三联疗法[6]。在我国，曾有研究报道：经典序贯疗法PP分析的根除率为75.2%，序贯疗法未显示优势，其推广应用价值待更广泛临床证实，且序贯疗法较为复杂，在治疗过程中需调整抗生素，容易困扰患者，故目前在我国该方案未被推荐。

②伴同疗法（PAMC）：即3种抗生素（甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林）与PPI一起服用（不分先后）。目前具体疗程不确定，5～14d不等。荟萃分析表明伴同疗法与序贯疗法根除率基本相同。因在我国尚无伴同疗法的研究资料，因该方案为三种抗生素联合用药会增加抗菌药物不良反应及导致细菌耐药的风险，进而导致患者再次治疗时所能选用的抗生素范围缩小，故在我国未被推荐。而在最新的多伦多共识中推荐14d的不含铋剂伴同疗法（PAMC）可作为一线治疗方案。

③混合治疗方案：即非铋剂四联方案之一，也称双伴同治疗。即：质子泵抑制剂+阿莫西林（前7d），质子泵抑制剂+阿莫西林+克拉霉素和甲硝唑或替硝唑（后7d）。有报道的反向混合治疗方案的ITT根除率高达93.6%，该方案与混合治疗方案的方案正好相反，即：PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑（前7d），PPI+阿莫西林（后7d），就疗效而言，该两种方案均优于标准三联疗法，在药物依从性方面，有报道显示混合治疗方案及反向混合治疗方案的药物依从率分别为96.2%和96.8%，与标准三联疗法患者依从性相似[7]。因此该方案在一些国家和地区被采用，但在我国未被共识所推荐。

综上所述，在我国，HP对克拉霉素及甲硝唑耐药率＞15%的地区，经验治疗不推荐含克拉霉素及甲硝唑的非铋剂四联疗法，但在欧洲，该方案作为一线治疗方案被一些国家推荐用于克拉霉素耐药率＞15%的地区。

1.2.3 左氧氟沙星三联方案[PPI+左氧氟沙星+另一种抗生素（如阿莫西林），疗程7d]

该治疗方法旨在以左氧氟沙星替代高耐药率的克拉霉素，从而提高幽门螺旋杆菌根除率，然而，报道显示我国左氧氟沙星的耐药率高达20%～50%，因此该方案临床根除率并不理想，有研究显示该方案（7d）的初次治疗根除率为83%，而标准三联疗法7d（PPI+阿莫西林+克拉霉素）根除率为78.2%，由此可见二者疗效相当，故该方案在我国不被推荐[8]。而在多伦多共识中推荐使用疗程为14d含左氧氟沙星的三联方案为二线治疗方案。

1.2.4 铋剂四联疗法（PPI+铋剂+任意两种抗生素）

国外研究显示在甲硝唑和克拉霉素高耐药地区，含铋剂四联方案（14d）的根除率接近90%。国内含铋剂四联方案对H.pylori的根除率亦达到90%以上[9]。该方案在国外的Maastricht-5共识和多伦多共识中统称为含铋剂的其他抗菌药物组合，主要被推荐用于克拉霉素及甲硝唑高耐药地区的一线治疗方案。而结合我国国情及治疗现状，目前在第五次全国共识中明确推荐含铋剂四联疗法被推荐为首选方法。即PPI+铋剂+两种抗生素，疗程10d或14d。铋剂对HP耐药菌株可额外地增加30%～40%的根除率，不会发生耐药，从而减少抗生素的过度使用，在我国铋剂易获得且价格便宜，短期使用安全性高，除黑便外无严重副作用。

1.2.5 三线治疗方案

包括以利福平或利福布丁为基础的三联方案及以细菌培养药敏试验指导的治疗方案，但含利福平或者利福布丁的三线根除方案的不良反应较多，因此国内外共识大多推荐在二次治疗失败后均建议行细菌培养及药敏试验指导治疗。但在我国，最新的全国第五次共识中指出治疗方案不再分一线或二线，建议尽可能将疗效高的方案用于初次治疗，但左氧氟沙星方案除外。初次治疗失败后可在其余方案中选一种作为补救治疗措施，且补救治疗需在初次治疗失败后半年进行。

1.3 HP治疗的新路径

目前联合益生菌微生态制剂、联合中医中药等治疗有一定效果，为H.pylori根除治疗开辟了新的路径，但仍需更多研究证实。目前幽门螺杆菌口服重组疫苗的研究为H.pylori感染防控带来了新的曙光。

1.4 治疗失败原因

对HP的研究已有30多年的历史，随着对其研究的不断深入，目前根除HP已成为一些常见消化道疾病的重要治疗措施，虽国内外制定了很多共识以规范HP的根除治疗，但HP的初次治疗失败率仍逐年升高，其影响因素繁多，现就目前治疗幽门螺旋杆菌失败原因做一概括。

1.4.1 HP对抗生素的耐药

该因素为目前影响抗HP治疗失败的主要原因，随着HP对抗生素耐药率的增加，目前有的治疗方案疗效明显下降，其中影响最大的为标准三联疗法，其根除率近10年来从88.54%下降至71.13%；有研究报道目前我国耐药率甲硝唑为78.40%、克拉霉素为20.99%、左氧氟沙星为17.89%、阿莫西林为4.69%、阿奇霉素为18.96%、莫西沙星为12.28%、利福平为1.87%、呋喃唑酮为0%、四环素为2.54%，且存在地区差异及性别差异，甲硝唑、莫西沙星女性耐药率分别为82.83%和15.82%，高于男性耐药率（76.55%和9.96%）[10]。而抗生素在治疗HP的方案中起着核心地位，若细菌对其耐药，则其疗效会受明显影响，但也有研究认为，HP根除失败与抗生素是否耐药不完全有关，即使采用对HP均敏感的抗菌药物，仍有部分患者根治失败，在HP根除失败的患者中约有50%不能用HP耐药解释，而是与其他原因有关[11]，滥用抗生素是抗生素耐药的主要原因，为避免HP耐药菌株的产生，在制定HP根除方案时，应充分考虑当地抗菌药物耐药情况，结合患者个体特征和既往抗生素用药史，避免重复使用耐药率高克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星，合理制定根除治疗方案。故应加强医师对抗生素使用的规范学习。

1.4.2 幽门螺旋杆菌因素

该因素主要体现在细菌感染菌株的毒力、定植部位及细菌的负荷量及球形变等方面。HP基于毒力基因cagA和vacA的表达与否可被分为Ⅰ、Ⅱ两型，Ⅰ型HP含有cagA和vacA基因，表达CagA和VacA蛋白；Ⅱ型HP不含cagA基因，不表达CagA和VacA蛋白，不含cagA基因的HP菌株相对于含cag A基因的HP更易对甲硝唑和氧氟沙星产生耐药HP对克拉霉素耐药性基因分型与ca-gA、vacA基因无明显关系[12]。因此CagA阴性菌株可因耐药而导致治疗失败；胃内感染HP后，主要定植在胃窦、胃角及胃体的部位。位于胃窦部的HP易被清除，而位于胃窦与胃体交界区的HP却未被根除，故HP感染定植部位的不同也影响治疗的效果；细菌负荷量大时根除率下降[13]；HP在不利于其生长的环境中很可能转化为对抗生素不敏感的球形。抗生素对于生长活跃的HP具有杀伤作用，而对非生长活跃期HP并无杀伤作用。HP菌株以两种方式存在：一种是死亡或退化的HP；一种是尽管活着，但无法再生的非活动期HP。球形变的HP菌株在停用抗生素2～4周或更长时间，将恢复其活性。因此，球形变现象也是HP根除治疗失败的原因之一。

1.4.3 宿主因素

该因素主要体现在宿主的性别、年龄、有无吸烟及饮酒、免疫状态、依从性、宿主的基因型等方面。不同性别、年龄的抗生素耐药率不同，导致根除率也不同。多个荟萃分析指出，抗HP三联方案在女性中的根除率更低，原因可能是女性对甲硝唑的耐药率更高从而导致根除率更低，而这种耐药性的增高可能与甲硝唑在妇科疾病中的广泛应用有关，老年患者根除率较低，此外，不同年龄患者的HP耐药率存在差异，有报道表明，克拉霉素、阿奇霉素、左氧氟沙星和莫西沙星在40～60岁耐药率最高，双重耐药和多重耐药也是在40～60岁最高，原因可能是老年人对药物的耐受性差、药物相互作用多，或者老年人更容易对克拉霉素及左氧氟沙星耐药[14]。其次患者的免疫状态也影响疗效，有研究提示，粘膜免疫功能受损，特别是白介素-4（IL-4），由Th2分泌受损，可能导致根除HP的失败，而依从性则影响整个治疗方案是否能如期完成。宿主基因型主要体现在宿主的CYP2C19基因的多态性方面，目前认为CYP2C19强代谢型是导致HP根除治疗失败的重要原因[15]。所以，在抗HP治疗时尽量选择受CYP2C19基因影响小或不受影响的PPI以提高HP根除率。吸烟可导致HP的根除率降低。原因可能有以下几点：①吸烟可减少胃黏膜血流量，使胃黏液分泌降低，从而减低到达胃黏膜的抗菌药物量；②吸烟可增加胃酸分泌，这些因素均可加重胃黏膜损伤，从而增加HP的易感性，导致HP根除率下降。有文献报道与喝茶、饮酒、吸烟、喝咖啡的患者相比，无以上生活习惯的患者根除失败率较多，差异有统计学意义，P＜0.05。

1.4.4 其他影响因素

目前其他影响因素繁多，比如医患沟通不足所致患者因药物副作用而终止治疗所致疗程不足而导致治疗失败，且患者对于HP认识及重视度不足、治疗费用及药物副作用等因素也是导致患者依从性差的主要原因，因此加强对患者的宣教，做到有效的医患沟通显得尤为重要。此外，环境因素也是原因之一，其主要影响到幽门螺旋杆菌的再感染。

综上所述，影响根除HP的治疗失败的因素状多，目前主要认为细菌耐药率的增加是主要影响因素，但随着个体化治疗的提出，宿主的基因型CYP2C19多态性影响PPI制剂的疗效越来越备受关注，故本文接下来就CYP2C19的基因多态性与抗HP治疗的关系做具体叙述。

2 CYP2C19基因多态性与抗HP治疗的关系

CYP2C19是细胞色素酶P450家族成员之一，细胞色素P450（CytochromeP450,CYP450）主要存在肝脏微粒体中，是重要的药物代谢酶，CYP目前可分为18个家族和42个亚家族。CYP1、CYP2和CYP3三个酶亚家族在人类药物代谢中起决定作用，负责人体内超过98%的药物氧化，主要由CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D、CYP2E1、及CYP3A4负责完成[16]。CYP2C19酶是细胞色素CYP450家族中的重要成员之一，在药物相互作用及药物副作用中起关键作用。尽管在人类肝脏中CYP家族中所占比例小，但它几乎代谢目前市场上约10%的药物，包括质子泵抑制剂、抗抑郁药、抗血小板药物、抗癫痫药物及抗疟疾药物，这些药物的代谢在不同个体间存在着很大的差异，这都归因于CYP2C19的基因多态性，一般将人群分为四个表型慢代谢型（PM）、中间型（IM）、快代谢型（EM）和超快代谢型（UM）。

CYP2C19基因具有高度变异性，迄今已鉴定出35个等位基因。UM的基因型为*1/*17、*17/*17，E M基因型均包含C Y P2C19*1基因，I M基因型为*1/*2、*1/*3,PM基因型为*2/*2、*2/*3和*3/*3，正常人群对药物的代谢一般表现为EM。CYP 2C19多态性在人群分布中存在地域及种族差异。目前报道PM在不同人群中分布频率在6%～39%[17]，在亚洲人群中，EM型及IM型居多，PM型也占有一定比例，这使得亚洲人的药物疗效存在很大差异。中国人群的CYP2C19变异主要是CYP 2C19*2和CYP2C19*3两型，因CYP2C19*3的存在，故使PM在中国人中的分布较高，其分布率高达15%～17%，CYP2C19*17在地中海-南欧和中东地区比在东亚更常见，分别为42和24倍（两者均为P=0.001）[18]，而瑞典人及埃塞俄比亚人的频率为18%，中国人频率为4%。质子泵抑制剂是临床常用抑酸药物，也是抗HP治疗方案中的基础用药，且其地位远不低于抗生素，临床上常用的PPI制剂受CYP2C19基因的影响不同。PPI的血浆水平和酸抑制作用依赖于CYP2C19基因型状态，PPI药代动力学和药物动力学的基因型依赖性差异反过来反应以PPI为基础的治疗幽门螺旋杆菌感染和胃食管反流病的治疗结果。就PPI代谢途径而言，奥美拉唑主要通过CYP2C19代谢生成5-羟基奥美拉唑，其次经过CYP3A代谢，兰索拉唑与泮托拉唑也主要经CYP2C19和CYP3A代谢，因此该三种PPI药物受CYP2C19基因多态性影响较大，具体表现为EM型者对这三类药物代谢较快，故PPI的抑酸作用EM型者低于PM型者；埃索美拉唑的代谢途径与奥美拉唑的基本一致，但因其5-甲基的羟化速率比奥美拉唑慢，故首过效应降低导致其清除率下降，从而使该药生物利用度和血药浓度高，因此，埃索美拉唑的抑酸作用不受CYP2C19基因多态性的影响；雷贝拉唑主要是经非酶代谢，只有少部分经CYP2C19和CYP3A代谢，故雷贝拉唑的抑酸作用受CYP2C19基因影响较小。有研究报道CYP2C19基因型对艾普拉唑的代谢没影响[19]。而在使用兰索拉唑研究中，观察到胃内pH值有统计学显著差异。平均24h胃内p H值在PM组中最高，其次是IM和RM组。类似的，维持在胃内pH＜4的时间在PMs中最长，其次是IMs和RMs，提示兰索拉唑的抑酸效果与CYP2C19的基因表型密切相关。

PPI制剂在根除HP治疗方案中的主要作用是改变胃内pH值，以使抗生素达到最大杀菌及抑菌作用。因为在根除治疗方案中抗生素多属于依赖性抗生素，其抗菌活性在酸性环境下降低，需要在胃液pH＞5的条件下方能有效发挥抑菌和杀菌效用。故在联合方案中PPI的抑酸强度及其作用的稳定性直接影响幽门螺杆菌的根除结果。CYP2C19基因多态性对第2代PPI药物所起的代谢影响小于第1代PPI药物[20]。因此选用CYP2C19基因多态性影响较小的PPI制剂有利于提高治愈率，减少再次治疗及降低耐药率的发生。但有研究表明：在三联疗法中奥美拉唑与雷贝拉唑的疗效不受CYP2C19基因多态性的影响[21]，但这种类似报道为数不多，大多研究均认为PPI的代谢受CYP2C19的影响较大，结合目前个体化治疗的提出，故在CYP2C19基因型指导的精准治疗逐渐得到认可，且目前有新的检测方法被推荐用于临床，这项测试可有助于PPI治疗的个体化。该方法为13C泮托拉唑呼气试验，其有助于快速（60min内）估计CYP2C19的活性和表型，并且能够预测PPI的药效，如兰索拉唑[22]。

综上所述，在有条件的地方可以检测CYP2C19基因型以指导用药选择，慢代谢型可选用一代和二代PPI，若为快代谢型及中间代谢型则选用第二代PPI以提高疗效，在无条件检测基因型的地方可选用第二代PPI以减少CYP2C19基因多态性的影响，以达到个体化治疗，提高疗效，减少耐药产生。