妊娠期糖尿病的发病机制和最新研究进展

马宁，朱永宁

(1.济宁医学院 第一临床医学院，山东 济宁 272000；2.济宁医学院附属医院，山东 济宁 272000）

0 引言

妊娠合并糖尿病包括两种情况，一种为妊娠前已确诊患糖尿病，称“糖尿病合并妊娠”(PGDM)；另一种为妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退、但直到妊娠期才出现或确诊的糖尿病，又称为“妊娠期糖尿病”(GDM)，且20 %-50 %在产后发展为2型糖尿病糖尿病。根据2014 年中国妊娠期糖尿病的诊断标准，GDM 在中国地区的发病率在17.5 % -18 %。[1]根据国际糖尿病与妊娠研究组（IADPSG）的诊断标准，GDM 发病率高达全球妊娠妇女的17.8 %[2]。近年有明显增高趋势。妊娠合并糖尿病90 %以上都是GDM,尽管部分患者可以在产后恢复至正常糖代谢水平，但其将来患II 型糖尿病机会增加[3]。GDM 孕妇的临床经过十分复杂，母子都有风险，患病孕妇以及胎儿、新生儿会伴发各种并发症，甚至失去生命。此类疾病对我国妇女儿童的健康状态造成很大影响。因此，深入研究此病的发病机制，并合理的提出防治方案就尤为重要。本文主要对妊娠期糖尿病发病机制以及防治进展作综述，如下文。

1 发病机制

GDM 是多种因素导致的疾病。经典观点认为，妊娠期葡萄糖需要量增加，但孕妇机体内发生胰岛素抵抗且胰岛素分泌相对不足引起GDM；目前多种研究表明认为，GDM 的发病机制包括遗传因素、炎性因子参与、脂肪因子参与、氧化应激等[4]。

1.1 遗传基因

相关研究报道显示，糖尿病家族史是妊娠期糖尿病的独立危险因素。国内研究表明，妊娠期糖尿病患者糖尿病家族史多于正常妊娠孕妇，提示GDM可能与遗传性有关[5]。下面简述GDM 与尾加压素Ⅱ（UTS2）、转录因子7 类似物、葡萄糖激酶(GCK)基因-259 的关系。

尾加压素Ⅱ（UTS2）是一种血管活性肽物质，其基因的rs228648 位点具有多态性多态性。这种多态性会影响胰岛素的合成和分泌,或影响胰岛素敏感性从而导致胰岛素抵抗，进而引发GDM。G/G 基因型可能是GDM 的易感基因；UTS2 基因G/G 基因型与GDM 患者IR 的发生有关[6]。

研究发现D M 的发病与转录因子7 类似物2（TCF7L2）基因的一个位点rs7903146 C ＞T显著相关性，C等位基因携带者GDM 病风险明显降低，C等位基因可能是预防GDM 发生的保护性遗传因素，T等位基因是 GDM 的风险等位基因[7]。

李伟等人则发现，孕葡萄糖激酶(GCK)基因-259位点单核苷酸多态性与妊娠期糖尿病(GDM)发病亦有关系。GCK 基因259(A※T)变异可提高其患GDM 的可能性,其多态性可能是通过影响胰岛素的合成和分泌从而引发GDM[8]。

这些研究均可以表明遗传基因在GDM 的发生机制中起到重要作用。

1.2 炎症因子与脂肪细胞因子

越来越多的研究显示，妊娠期糖尿病与患者的细胞因子水平变化之间具有密切联系。

1.2.1 炎症因子

众所周知，妊娠期胎盘可产生各种炎性介质，包括白细胞介素-6（IL-6）、纤溶酶原激活物抑制剂1型（PAI-1）和脂联素等。IL-6 被认为是介导低度慢性炎症与胰岛素抵抗的炎性细胞因子，朱自强等人研究发现患有GDM 的实验组产妇母体血清内脂素水平明显低于不患有GDM 对照组，而白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平明显高于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.01)；在校正孕妇年龄和孕前BMI 后，两组差异仍有统计学意义(P＜0.01)。可知GDM 孕妇内IL-6 和TNF-α 水平存在异常变化,这可能与GDM 及孕妇分娩后的代谢综合征和2 型糖尿病的发生有关[9]。刘冲等人发现妊娠期糖尿病患者超敏C 反应蛋白水平（hs-CRP）、糖化血红蛋白水平（HbA1c）均会升高，对胰岛素的敏感性下降，检测hs-CRP 水平在妊娠期糖尿病诊断上有一定的价值。

1.2.2 脂肪细胞因子

妊娠早期或中期的脂联素水平低于非GDM 妇女，而瘦素水平则高于非GDM 妇女[10]。高艳青等人认为瘦素参与了胰岛素抵抗，随着瘦素水平升高，瘦素与胰岛素之间的平衡遭到破坏，妊娠期糖尿病的病情将会进一步恶化。因此在孕期监测瘦素的水平，可助预测GDM 的发病，或评估GDM 的严重程度[11]。国外研究表明，脂联素（APN）与IR 有高度负相关，低APN 水平的妊娠期孕妇患GDM 的风险将会增加，并认为APN 可作为妊娠糖尿病的保护因子之一[12]。

1.3 胰岛素抵抗

经典观点认为，胰岛素抵抗（IR）是GDM 发病机制之一。妊娠期葡萄糖需要量增加，但孕妇机体内发生胰岛素抵抗且胰岛素分泌相对不足引起GDM。IR 产生的原因尚未明确，蒋惠玲等人认为妊娠期糖尿病患者炎症因子、氧化应激水平与胰岛素抵抗均有密切相关[13]，邓琼等人发现，甲亢与GDM 患者胰岛素抵抗的发生密切相关,甲亢可能参与妊娠期糖尿病的发生[14]。在妊娠期间，孕妇胎盘分泌的泌乳素、雌激素、孕激素、肾上腺皮质激素等会加重IR，进而导致高糖毒性损伤胰岛β 细胞。妊娠期胰岛素的需要量较非妊娠妇女明显增加，因此妊娠妇女更易因胰岛素缺乏而患GDM[15]。另外，杨慧霞等人提出，GDM 孕妇在妊娠期较正常孕妇来说，胰岛素抵抗更加严重，虽然受损的胰岛β 细胞依旧会发生代偿，但此时的代偿性分泌增加无法满足胰岛素抵抗增加的需求。他们认为，IR 在GDM 的发生发展中起着重要作用，并指出：GDM 患者产后仍旧会伴随慢性IR，孕期受损的胰岛β 细胞功能逐渐下降，最终发展为2 型糖尿病[16]。

1.4 氧化应激

国内外研究均发现GDM 患者中存在明显的氧化应激失衡，轻者导致胎盘血管损伤，重者导致不良妊娠结局。目前有研究显示：在高血糖发生后，糖基化终末产物的途径被激活，诱导线粒体呼吸链中的氧自由基生成过量，并与高血糖联合导致血管损伤，这些病理改变是糖尿病血管并发症发生的重要基础和生化机制[17]。田艺等测取正常产妇和GDM 产妇的两组胎盘组织氧化应激指标含量，并比较其差异，结果显示，与正常对照组比较,GDM 组胎盘碾磨液中LPO（氧化应激产物）的含量较高，抗氧化物如：GST、CAT、SOD，含量较低，此结果证实GDM 患者存在氧化应激反应。除此之外，他们经Pearson 检验证实GDM 全身氧化应激反应还可能会导致GLUT-1基因的表达产物减少、葡萄糖转运异常[18]，此种反应可能与GDM 的发生有关。Cristina 等人研究发现，过氧化氢酶对GDM 的发生有保护作用，LPO 可能是GDM 发病的危险因素。Cristina 还认为，GDM 妇女的氧化应激增加，抗氧化防御能力下降[19]。氧化应激反应在GDM 患者的发病机制或妊娠过程中可能具有相当大的临床意义。

2 妊娠期糖尿病的防治

妊娠期糖尿病对母儿的影响很大，如果不能积极预防合理治疗，很有可能导致孕妇代谢紊乱、羊水过多，胎儿窘迫、巨大、畸形，胚胎发育异常甚至流产。根据我国现状来看，一方面糖尿病漏诊率较高，另一方面随着二孩政策的全面放开，肥胖、高龄、或有GDM 妊娠史等高危孕妇比例会越来越大，尽早防治迫在眉睫。提醒广大孕妇及家属一定要重视妊娠期糖尿病的防治，医师更要为孕产妇负责，监督其进行早期的诊断与治疗,并为其制定合理有效的防止对策。下文对妊娠期糖尿病的最新防治措施进行整理并分析。

2.1 高剂量维生素D 防治

Rajesh 等人研究发现，重度25(OH)维生素D 缺乏是妊娠期糖尿病的危险因素之一，妊娠中期严重缺乏维生素D 与GDM 发病风险显著相关[20]。国内相关研究显示，单次维生素D 负荷剂量治疗可有效降低肥胖孕妇GDM 的发生率。周海仙等认为，VD 可能具有调节肥胖患者的体脂分布,降低IR 的功效[21]。医师可以此作为参考，给孕妇孕期积极补充维生素D。

2.2 糖尿病筛查，尽早诊断

张烨等人的研究结果显示,GDM 筛查的适宜时间约为24-36 周[22]。临床表现不够典型，75g 葡萄糖耐量实验（OGTT）是主要的诊断方法，而孕早期糖尿病的筛查标准尚未明确[23]。医院应加强妊娠期血糖的监测，督促孕妇及早进行葡萄糖筛查，及时诊断GDM。再将确诊孕妇列入特殊管理，建立高危产妇医疗档案，规范产前检查。基层医院应积极开展社区性的糖尿病教育，并对肥胖、高龄、或有GDM 妊娠史的高危孕妇进行科普和督促。

2.3 合理饮食，营养指导

孕妇应该合理搭配饮食，确保各种营养的均衡，逐渐养成良好的饮食习惯。医疗机构通关宣传教育，提高孕妇对该疾病的认识，对患者饮食营养的搭配进行指导。营养搭配原则可以依照：脂肪占25 %-30 %、蛋白质占15 %-20 %、碳水化合物占50 %-60 %的营养构成，督促孕产妇合理的摄入营养[24]。医师在指导患者控制饮食时，不仅要避免矫枉过正，过度遵循原则而影响生活质量，也确保营养均衡，保证同时满足母体和胎儿的营养与能量支持，避免饥饿性酮症酸中毒或低血糖等情况的发生。

2.4 运动防治

近年来的研究显示，运动可能作用于GDM 的发生与防治。但运动相关的研究样本含量较少、运动方式及强度的界定存在差异不足。Tomic 等人对克罗地亚某社区的334 名孕妇的进行试验后发现，在妊娠期间每周进行3 次中等强度有氧运动的孕妇罹患GDM及生产巨型胎儿的风险远远低于对照组孕妇[25]。但Stafne 等人研究了855 位挪威孕妇，结果表明GDM 与妊娠期运动无关联，原因可能是干预组孕妇的运动情况难以掌控，且对照组的依从性也较低[26]。目前运动防治GDM 的研究不多，随着科学进步会逐步开展更多地区，更多人种，更大样本量的研究，探究GDM 发病率能否靠运动降低。

2.5 中医防治

中医学对于“消渴”认识非常早，对妊娠期糖尿病也有独特见解和治疗方法。GDM 患者可以适当的应用中医辅助治疗，以有效控制血糖，改善妊娠结局，保证母婴健康[27]。世界上最早提出依调节饮食干预治疗本病是药王孙思邈。他提出“慎者有三，一饮酒、二房事、三咸食及面”，如果饮食放纵不节，则会“纵有金丹亦不可救”。在治疗上，中医学主张治病与安胎齐重，并辨证考虑到孕妇的体质因素，将中医体质学应用于孕妇、产妇，对易患GDM 的个体(如痰湿体质者)进行中医体质辨识及医疗保健，根据体质的类型特异性的指导饮食及干预生活方式。这对降低GDM 的发病率，改善母婴结局有重要意义。

3 小结

目前，GDM 深入研究依然在逐步深入。据许多研究结果显示，GDM 代谢异常与遗传基因、炎性因子、脂肪细胞因子及胰岛素抵抗都有相关性，但这些因素之间的相关性并不明确。对于妊娠期糖尿病的预防，国内外就疾病筛查、饮食管理、中医药防治、维生素D 防治等进行了阐述。现代医学的不断发展，我们对GDM 发病机制的研究也会日益深入，这会为早期发现和预防GDM、后期采取临床措施提供全面理论依据，从而对GDM 的发生和发展进行控制，以此更好改善母婴结局，保卫我国妇女儿童的健康。