补阳还五汤治疗Ⅱ型精神分裂症患者的随机双盲对照研究

林巧 纪家武 官芳萍 林耀平 罗兰珠 胡耀华 郝楷荣 吴建凡

福建省福州神经精神病防治院（福州350008）

精神分裂症阴性症状群患者主要表现为思维贫乏、情感淡漠、认知功能减退等，即Crow等定义的Ⅱ型精神分裂症［1］。其生物学基础是脑细胞丧失退化，额叶萎缩进行性加重［1⁃4］。精神分裂症患者大脑神经元逐渐凋亡和坏死，阴性症状和认知缺陷逐渐加重，造成其工作、生活能力明显下降，对患者本人、家庭和社会均造成沉重的负担。阴性症状和认知缺陷的改善对患者康复有重要意义。目前治疗阴性症状和认知缺陷的药物尚不理想，补阳还五汤对脑组织作用显著，已有动物实验表明其可通过脑源性神经营养因子（brain⁃derived neurotrophic factor，BDNF）促进神经元突触重塑，对机体神经系统有保护作用［5⁃6］。从机制上可推测补阳还五汤能对精神分裂症患者产生治疗与康复的作用。本研究拟通过一项随机双盲平行对照试验观察补阳还五汤治疗Ⅱ型精神分裂症患者精神症状及BDNF水平变化，评估补阳还五汤对精神分裂症阴性症状群患者大脑进行性损害的保护作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 一般资料病例选自福建省福州神经精神病防治院2016年5月1日至2018年5月1日的男、女病房的精神分裂症患者。对合格入组者，以EX⁃CEL随机数字法分为中药组和西药组。另招募健康人群30例为BDNF健康组。入组者均需签订知情同意书。本研究经本院伦理委员会批准通过。

1.1.2 入组标准入组的精神分裂症患者必须符合《国际疾病分类》（ICD⁃10）中精神分裂症的诊断标准，年龄在16～59岁之间，入组时阳性和阴性症状量表（PANSS量表）总分≥60分，且复合量表分 ＜ 0［7］。

1.1.3 排除标准入组前1个月内服用过抗精神病药物；入组前6个月内曾接受过改良电抽搐治疗；患有严重躯体疾病、妊娠或哺乳期、有严重过敏者或精神活性物质依赖者。

1.1.4 脱落2组共治疗6周。患者治疗未达6周选择退出或改用其他药物均不计入有效病例。共计脱落男17例、女10例。中药组有33例，西药组有34例到达观测点。

1.2 治疗方法

1.2.1 西药组以阿立哌唑口崩片（成都康弘药业集团股份有限公司，国药准字H20060521）治疗精神症状，以稀红糖水作为安慰剂，早晚各口服1次。阿立哌唑在1周内加到治疗量，最大剂量不超过30 mg/d。治疗期间，患者出现睡眠障碍，可合并使用苯二氮卓类药物。出现锥体外副反应，可合并使用抗胆碱能药物。

1.2.2 中药组在上述药物治疗基础上，配合补阳还五汤每日1剂，主要药物组成：黄芪60 g，当归10 g，赤芍10 g，地龙10 g，桃仁10 g，川芎6 g，红花6 g，各组分均采用中药配方颗粒（华润三九医药股份有限公司），加温开水混匀后分为两份，早晚各口服1次。

1.3 盲法（1）观察期间患者不知晓服用汤剂的成分；（2）PANSS：由1名经过培训的心理治疗师独立测评，评定者不知晓患者分组情况；（3）威斯康星卡片分类测验（WCST）：由心理治疗师以WCST系统软件（昆明荃鲁科技有限公司）独立测试，不知晓患者分组情况；（4）BDNF检测：取患者空腹血清样本编号后外送福建中医药大学中西医结合研究生院基础实验室由同一人检测，检测使用Hu⁃man BDNF elisa Kit试剂盒（天津安诺康生物技术有限公司；试剂盒货号：TAE⁃172 h；产品批号：172180509）。

1.4 观察指标及评价方法

1.4.1 观察指标（1）2组临床疗效；（2）治疗前后PANSS量表评分；（3）治疗前后WCST评分；（4）治疗前后血清BDNF水平；（5）健康对照组平均BDNF水平。

1.4.2 疗效评定以6周末PANSS减分率评定疗效，减分率＞75%或PANSS总分＜60分为痊愈，50%～75%为显效，25%～50%为有效，≤25%为无效。总显效率=（痊愈+显效）/例数×100%。

1.4.3 WCST评分WCST测试结束需完成6次正确分类或者用完128张卡片。正常参考值参照软件系统指标设置，分析总应答数（TA）：正常值60～128；完成分类数（CC）：范围0～6；完成第一分类所需应答数（TCFC）：正常值10～20；错误应答数（TE）：正常值≤45；持续应答数（PR）：正常值≤ 27；非持续性错误（NPE）：正常值 ≤ 24［8］。并以正常值最高值作为基线。

1.5 统计学方法所有数据输入SPSS 17.0软件进行数据处理和分析。计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。WCST评分与基线的比较及TA组内组间的比较采用Mann⁃WhitneyU检验。

2 结果

2.1 两组一般资料及临床疗效的比较中药组完成观察33例，其中男6例，女27例，平均年龄（36.30±11.04）岁，平均病程（8.17±7.06）年；西药组完成观察34例，其中男13例，女21例，平均年龄（39.26±10.96）岁，平均病程（11.66±9.50）年；两组性别、年龄、病程的比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗6周后，中药组总显效率39.39%，西药组总显效率17.65%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组PANSS评分的比较见表2。两组治疗后PANSS总分及各分量表分均低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.01）。治疗前、后两组间N量表分比较差异均有统计学意义（P＜0.05），但N量表分减分率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；到第6周末，中药组的PANSS总分低于西药组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组临床疗效比较Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups 例

表2 两组PANSS评分的比较Tab.2 Comparison of PANSS scores between two groups ±s，分

表2 两组PANSS评分的比较Tab.2 Comparison of PANSS scores between two groups ±s，分

注：与本组入组时比较，*P＜0.01；与同时点中药组比较，#P＜0.05；与同时点西药组比较，△P＜0.05

组别中药组例数33评测时点入组时第6周末西药组34入组时第6周末PANSS总分93.64±18.75 64.70±18.05*t=6.39*99.85±14.27 73.65±16.51*#t=7.00*，t=2.12#P量表分19.48±5.94 12.52±4.35*t=5.44*19.91±5.27 13.53±3.34*t=5.96*N量表分29.52±5.40△21.33±7.03*t=5.30*，t=3.18△34.29±6.80 25.79±7.99*#t=4.72*，t=2.42#G量表分44.64±10.72 30.94±7.93*t=5.90*44.18±10.14 34.32±7.98*t=4.45*

2.3 血清BDNF浓度的比较见表3。中药组第6周末血清BDNF浓度较治疗前显著升高（P＜0.05）。治疗前、后两组间血清BDNF浓度的比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。健康组男14例，女16例，年龄（32.03±8.90）岁。因招募入组时仅排除精神分裂症及严重躯体疾病，未进一步筛查以排除焦虑抑郁等，出现较大离散值，与中药组及西药组的比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 血清BDNF浓度的比较Tab.3 Comparison of serum BDNF concentration ±s，ng/L

表3 血清BDNF浓度的比较Tab.3 Comparison of serum BDNF concentration ±s，ng/L

注：中药组BDNF样本遗漏1例；与治疗前比较，*P＜0.05

组别中药组西药组健康组例数32 34 30入组时394.79±169.11 410.20±138.06 346.49±573.78第6周末456.55±260.76*412.98±171.01

2.4 两组WCST的比较见表4。中药组33例，治疗前后测试完成率的差异有统计学意义（χ2=3.88，P＜0.05）。西药组34例，治疗前后测试完成率的差异无统计学意义（χ2=1.64，P＞0.05）。测试值与正常值比较：TA在正常值范围，说明这部分患者能达到测试完成，分值接近高限，提示认知功能差；CC在中低范围，提示患者分类不同类别概念的能力较低；TCFC＞20，提示患者抽象概括能力差；TE＞45，提示患者认知转移能力差；PR＞27，提示额叶功能损害；NPE＞24，提示患者注意力不集中或思维混乱；治疗前后2组内、组间的比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。入组时两组TE、PR、NPE与基线比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；到第6周末，西药组PR以及中药组TE、PR均改善，与基线比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

CARLSSON等［1］提出精神分裂症的核心症状是认知功能减退和阴性症状，约40%的患者病情逐渐加重，并最终导致衰退和精神残疾。这部分患者的主要临床特征是阴性症状群，存在不同程度的认知损害，对抗精神病药物应答差，预后也差。本研究西药组选用阿立哌唑治疗Ⅱ型精神分裂症患者［9］，中药组加服补阳还五汤，研究发现第6周末两组均能改善Ⅱ型精神分裂症患者的精神症状，PANSS总分及各分量表分均较治疗前显著下降。两组间比较第6周末中药组PANSS总分低于西药组，差异有统计学意义；中药组总显效率高于西药组，差异有统计学意义。提示中药组总体疗效优于西药组。补阳还五汤能明显改善患者阴性症状。

表4 两组WCST的比较Tab.4 Comparison of WCST in two groups ±s，分

表4 两组WCST的比较Tab.4 Comparison of WCST in two groups ±s，分

注：与基线比较，*P＜0.05；与本组入组时比较，#P＜0.05

组别 例数21评测时点入组时完成率（%）63.64 TA 118.81±15.69 CC 3.14±2.59中药组第6周末2884.85#112.71±23.482.93±2.46 20入组时58.82125.10±9.872.50±2.35西药组第6周末2573.53117.28±18.682.72±2.61基线NPE 60.14±36.52*Z=-3.85 52.61±34.12*Z=-2.32 69.45±28.59*Z=-4.95 61.68±33.55*Z=-4.12 24 TCFC 26.67±21.72 Z=-1.48 25.90±20.80 Z=-1.36 31.31±30.38 Z=-1.23 29.35±22.94 Z=-0.33 20 TE 67.38±32.32*Z=-2.08 56.18±34.03 Z=-1.86 72.05±26.98*Z=-4.94 64.16±32.40*Z=-2.81 45 PR 39.43±25.47*Z=-2.40 31.25±25.79 Z=-0.46 39.70±25.00*Z=-2.82 29.64±25.33 Z=-0.26 27

精神药理学研究显示，在前额叶皮质的多巴胺功能低下时，出现阴性症状，而认知能力则与前额叶背外侧皮质功能缺损有关，认知功能恢复与症状改善不同步［1］。WCST测试能较敏感反映额叶损害。入组时两组TE、PR、NPE与基线比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；到第6周末，两组PR均改善，与基线比较差异无统计学意义，提示患者治疗后额叶功能损害有所减轻，前额叶皮质的多巴胺功能得到恢复，对应PANSS总分显著下降，阴性症状得到改善。与西药组对比，中药组治疗后测试完成率提高，与治疗前比较差异有统计学意义；与基线比较中药组治疗后TE也显著改善，提示补阳还五汤能作用于患者额叶皮质，使患者阴性症状及认知功能得到进一步改善。而两组内、组间比较差异无统计学意义，这可能是因完成测试的例数太少所致，增加样本量可能得出更明确的结论。

BDNF等神经营养因子可促进个体神经元发育、维持神经元的存活和功能保持。已有研究发现BDNF影响记忆和认知［10］。有meta分析显示抗精神病药能升高血浆中BDNF水平，但对血清BDNF水平的影响不显著［11］。另一项为期6周的研究也证实了这一点［12］。本研究也发现治疗后西药组血清BDNF浓度无明显改变，但中药组血清BDNF浓度较治疗前显著升高，这提示补阳还五汤能提高血清BDNF水平，可能通过提高BDNF实现修复受损神经元，重塑突触和功能保持的作用［5⁃6，13］。尤其对额叶神经元损伤的修复使患者疗效提高，认知改善。这与WCST测试结果相应，Ⅱ型精神分裂症患者的认知均较差，而服用补阳还五汤可修复额叶功能，提高认知。

精神分裂症属中医癫狂病范畴，本病初发多以气滞痰凝血瘀为患，久病则呈虚实夹杂之证［14］。临床治疗的主流是抗精神病药物［1，15］。患者就医使用抗精神病药物治疗后，痰火壅盛、血气凝滞等邪实之象有所改善，但气虚血瘀痰凝之象凸显，呈现为正气不足，邪气犹存之象。或久病而呈虚实夹杂之证。其治法均应以扶正祛邪为主。补阳还五汤出自王清任的《医林改错》，本方首重补阳益气，兼以活血通络，且补气而不壅滞，活血又不伤正，久服缓治，标本兼顾，对患者久病兼虚或因西药攻伐太过的正虚邪恋之证候，可奏扶正祛邪之功。在现代已拓展用于治疗脑卒中后抑郁障碍［16］。方中黄芪剂量不同疗效也有差异，黄芪60 g剂量对脑神经损伤的改善明显优于30 g及 15 g，而与 120 g的差异不明显［17⁃18］，另外考虑黄芪小剂量升高血压，大剂量降低血压，60 g黄芪少有升压之弊，故本研究选定方中黄芪剂量为60 g较为经济、合理、有效。

综上，补阳还五汤能作用于患者额叶，进一步改善Ⅱ型精神分裂症患者的精神症状，升高血清BNDF，减轻患者的认知缺陷，加强疗效，对患者大脑进行性损害有保护作用，有助于阻止或延缓精神残疾的发生，有较大的社会价值。由于条件所限，本研究样本量较小，上述结果有局限性。另外健康组也需严格入组条件，规定躯体健康及心理健康方可入组检测BDNF浓度。今后还可比较本方对阳性症状的疗效等，在精神科领域推广应用。