利福平降低硝苯地平及氨氯地平降压效果的对比分析

叶慧 余小添 杨守峰 苏菲菲

温州市中心医院感染科（浙江温州325000）

肺结核在21世纪仍是严重危害人类健康的重要传染病，我国目前仍是全球30个结核高负荷国家之一［1］，同时，高血压病亦是我国发病率较高的疾病。据相关研究报道，肺结核患者中同时合并有高血压的比例达48.75%［2］。然而，这两种疾病在治疗用药上存在一定的特殊性。因抗结核治疗中的核心药物之一——利福平，是一经典的肝药酶CYP450诱导剂，与临床上常用的钙离子拮抗类降压药物如硝苯地平、氨氯地平等合用，可使后者在人体内加速代谢分解，减弱其降压效果［3⁃4］。近年来，陈旭丽等［5］、刘超等［6］均对该类临床现象进行了个案报道。但目前对利福平降低硝苯地平及氨氯地平降压效果的对比研究较少。为了进一步对比分析利福平对硝苯地平及氨氯地平降压效果的影响，故本研究选取浙江省温州市中心医院2011年5月至2017年6月期间收治的肺结核合并高血压患者300例进行分组实验，并探究利福平与硝苯地平和氨氯地平合用发生的相互作用及作用机制，为初治肺结核合并高血压患者的临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取肺结核合并高血压患者300例。将平时规律服用硝苯地平的患者设为观察组，规律服用氨氯地平的患者设为对照组，每组各150例。对照组中男80例，女70例，年龄42～69岁，平均（56.7±6.4）岁；观察组中男86例，女64例，年龄43～69岁，平均（57.1±6.1）岁；2组年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），且平时血压控制可。纳入标准：（1）所有患者均符合我国卫生部颁布的肺结核诊断标准［7］。除了CT扫描外，还进行了一系列其他实验室检查来辅助诊断，包括γ干扰素释放试验实验，支气管镜，支气管活检标本的组织病理学检查，普通细菌染色和抗酸杆菌镜检（抗酸染色），液体结核分枝杆菌培养和Xpert MTB/RIF检测。（2）所有患者均符合《2010年中国高血压防治指南》高血压病诊断标准［8］。排除标准：（1）排除钙离子拮抗剂及抗结核药物使用禁忌患者。（2）排除继发性高血压及合并其他并发症患者。（3）未规律服药或治疗时间内有调整抗结核药物或降压药物者。（4）排除耐药肺结核患者。本研究经本院伦理委员会批准实施，所有患者均知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法2组患者均给予健康指导，观察组患者口服硝苯地平控释片治疗，30 mg/次，1次/d；对照组患者口服苯磺酸氨氯地平片治疗，5 mg/次，1次/d。2组均给予规律抗结核治疗，抗结核方案：口服利福平胶囊，0.6 g/次，1次/d，异烟肼片0.3 g/d，1次/d，吡嗪酰胺胶囊，0.5 g/次，3次/d，乙胺丁醇片，0.75 g/次，1次/d。2组均给予连续治疗及观察4周。

1.3 观察指标在抗结核治疗前及治疗期间监测患者血压，并将数据进行记录、整理及对比分析。

1.4 统计学方法以SPSS 18.0软件进行统计学分析，用表示计量资料，用t检验进行比较分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

记录及对比2组患者治疗前后血压变化，结果见表1、2。2组治疗前后血压变化差异显著，观察组治疗前后舒张压和收缩压变化幅度显著高于对照组，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组患者的血压变化Tab.1 Comparison of blood pressure in both groups ±s，mmHg

表1 2组患者的血压变化Tab.1 Comparison of blood pressure in both groups ±s，mmHg

注：与本组治疗前血压进行比较，*P＜0.05

组别观察组对照组例数150 150收缩压舒张压治疗前131.2±7.5 131.0±7.6治疗后154.7±7.2*143.5±8.3*t值83.1 68.7治疗前69.1±6.8 68.4±6.2治疗后85.0±6.9*75.2±6.6*t值53.3 49.7

表2 2组患者治疗前后血压变化幅度Tab.2 Comparison of blood pressure difference between before and after treatment ±s，mmHg

表2 2组患者治疗前后血压变化幅度Tab.2 Comparison of blood pressure difference between before and after treatment ±s，mmHg

注：与对照组比较，#P＜0.05

组别观察组对照组t值P值治疗前后舒张压变化幅度14.1±3.2#7.6±1.9 21.3＜0.05例数150 150治疗前后收缩压变化幅度22.1±3.3#12.6±2.2 29.5＜0.05

3 讨论

联合抗结核化学治疗是目前控制和消灭结核病的首选治疗方式。初治肺结核患者其经典的一线抗结核治疗药物为：异烟肼（isoniazid，H）、利福平（rifampicin，R）、吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）、乙胺丁醇（ethambutanol，E）［9］，其中，利福平为主要核心药物之一，其能快速激活如CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2A6等多种肝脏代谢酶，其中对CYP3A4的诱导作用最强，可使底物在体内的代谢速率大大加快，进而导致血药浓度明显减低［3⁃4］。硝苯地平及氨氯地平在临床上被广泛的用于高血压患者的口服药物治疗，而这两种药物正是经肝脏CYP3A4代谢［3⁃4，10］。所以，对于肺结核合并高血压的患者，当同时使用利福平与硝苯地平或氨氯地平时，利福平将加速硝苯地平或氨氯地平在体内的代谢速度，降低其血药浓度，进而减弱其降压效果，导致血压波动。故本研究以肺结核合并高血压患者为研究对象，通过对比分析利福平对硝苯地平及氨氯地平降压效果的影响，并探究利福平与硝苯地平和氨氯地平合用发生的相互作用及作用机制，为临床用药提供参考。

本研究结果表明，经给予HRZE方案抗结核治疗后观察组和对照组患者的血压均有所上升，在做出利福平均能降低硝苯地平及氨氯地平的降压效果的结论前，笔者仍需排除其他抗结核药物对于本次实验结果的影响。据现有文献报道，乙胺丁醇是否影响 CYP 的活动尚无相关报道［3⁃4，6］，吡嗪酰胺对 CYP 的活动亦无明显影响［3⁃4，6］。而同样作为抗结核治疗中的核心药物——异烟肼，是肝药酶CYP450的抑制剂，其中对CYP3A4以及CYP2C19的抑制作用尤为明显［11］，这与利福平对肝药酶所产生的诱导作用正好相反。故当异烟肼与硝苯地平或氨氯地平合用时，会增强硝苯地平或氨氯地平的降压效果。但也有相关文献［12］指出，利福平对肝药酶所产生的诱导作用较异烟肼所产生的抑制作用更为显著。因此，当利福平与异烟肼联合抗结核治疗时，对肝药酶在总体上仍表现出诱导作用，与本研究中的结果保持一致，说明利福平均能降低硝苯地平及氨氯地平的降压效果。但是，本研究中治疗前后血压变化幅度为异烟肼与利福平共同作用的结果，不能完全反映利福平影响硝苯地平及氨氯地平降压效果的程度，亦是本研究存在的不足之处。同时，研究结果也表明，在治疗相同时间时，观察组患者血压上升幅度高于对照组，2组间的差异具有统计学意义（P＜0.05），说明利福平对硝苯地平降压效果的影响更加显著。这主要是因为氨氯地平不仅在肝脏经CYP3A4代谢，其本身亦对CYP3A4活性具有抑制作用［3⁃4，10］。在与利福平联用时，利福平激活CYP3A4所产生的诱导作用在一定程度受到抑制，因此，利福平对氨氯地平血药浓度的降低作用显著低于硝苯地平。

综上所述，通过现有的各项临床研究，已经明确在同时使用利福平与氨氯地平或硝苯地平等二氢吡啶类钙离子拮抗剂口服制剂时，利福平会加速该类药物在体内的代谢分解，降低其血药浓度，进而减弱其降压效果。故笔者建议临床医生在选用抗结核药物及降压药物治疗时，应充分考虑药物间的相互作用，尽量避免将利福平与硝苯地平或氨氯地平等二氢吡啶类钙离子拮抗剂合用。在临床上，因考虑到利福平为初治肺结核患者抗结核方案中的核心药物之一，直接影响到抗结核治疗效果，故建议该类肺结核合并高血压患者，首选含利福平的抗结核方案，避开使用二氢吡啶类钙离子拮抗剂，选用其他降压药物控制血压。若患者血压不稳定，不能避开使用氨氯地平或硝苯地平等二氢吡啶类钙离子拮抗剂时，可以选用其他抗结核药物代替利福平，如左氧氟沙星、莫西沙星等喹诺酮类药物或阿米卡星、链霉素等氨基糖苷类药物。如果两类药物合用无法避免，在硝苯地平和氨氯地平两者之间，根据本研究结果，建议优先选用氨氯地平，慎用硝苯地平，并根据患者的实际血压水平，合理调整降压药物的使用剂量。

此外，近年来，亦有不少相关文献报道，除钙离子拮抗剂外，其他类降压药物如利尿剂中的吲达帕胺、血管紧张素受体阻滞剂中的缬沙坦亦主要经肝脏CYP3A4代谢，与利福平合用，也会降低其降压效果［3⁃4］。而血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）如卡托普利和赖诺普利因其本身是活性药物，在体内不经代谢直接发挥降压作用，以原型经肾脏排出，故理论上，与利福平合用，ACEI类药物的降压效果无明显变化［3⁃4］。在今后，笔者仍需要收集更多的临床数据，对比分析利福平对各类降压药物降压效果的影响，为临床医生合理用药提供更多依据。