调释制剂及其专利在药品生命周期管理的作用※

梁超峰 苏朝芬 冯颂延 王玉平 蔡 蕙 关凯琳 钟 鸣

产品生命周期是1966年美国哈佛大学教授Raymond Vernon 在其《产品周期中的国际投资与国际贸易》一文中首次提出，是指产品的市场寿命，即一种新产品从开始进入市场至被市场淘汰的整个过程，经历开发、导入、成长、成熟、衰退阶段。药品生命周期是指从药品的发现、研发、评价注册、上市使用、再评价、退市的整个过程，分为开发期、导入期、成长期、成熟期、衰退期五个阶段。药品生命周期管理是指该药品（一般指专利药品）在第一个剂型和适应证开发、上市销售后，为了维持和增长该药品的销售额和利润，以及防御该药品的销售额和利润免受竞争药品（主要是仿制药品）冲击所采取的所有措施。专利药品的上市周期管理是指在药品上市周期内扩大和延长药品销售周期，将其全部潜能最大限度地发挥出来，使投资得到最优回报，可以最大限度地发挥药物的药理学作用，从而 维持或开拓药品市场份额，引导商业成功[1]。

制药业与人类生命健康密切相关，平衡药品创新和维护社会公共健康是药政管理、药物经济学的重要课题。人类生存发展过程中出现的疾病，促使医药行业不断进行科技研究来解决健康难题。制药业作为知识技术高度密集型的行业，依赖着专利制度保护。专利保护赋予新药研发者一定时期市场独占权，获得相应的利润回报，用来补偿其在药物研发阶段投入的大量时间、资金，促使药物研发保持长久持续的源泉和动力。而过度的药品专利保护，可导致药品价格居高不下，超出人们可承受的购买力，威胁社会公共健康，所以对药品专利保护也必须控制在合理限度内，药品专利链接制度设计的目的和意义在于保护创新药品专利权的同时，使大量仿制药品快速进入市场降低药品价格，提高公众对药品的可及性[2]。

扩大和延长药品销售周期的方法有多种，本文借鉴国外经验对通过研发新的给药系统如调释制剂来扩大和延长药品销售周期进行介绍，以为药品生命周期管理、仿制药品挑战专利提供参考。

1 药品生命周期的特点

自从专利制度诞生以来，利益平衡一直是其基本原则，专利权保护与限制之间的平衡是其合法存在的基础。随着全球经济一体化的不断加深和发达国家越来越明显的专利技术优势，专利制度越来越呈现出关注私人利益的趋势，利益平衡的天平越来越向专利权人倾斜，在药品专利领域也是如此。而药品作为与社会公众利益紧密相关的物品，在这种利益失衡的情况下，引来了人们的高度关注。

药品注册分为三类，即新药、仿制药品及介乎二者之间的改良型新药。

新药研发具有耗时长、成功率低、投入高特点。首先，新药研发涉及药物发现、临床前研究、临床试验、申报注册和上市等过程，平均耗时长约14年。其中，药物发现和临床前研究阶段耗时3～6年，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验需耗时6～7年，提交上市申请后经0.5～2.0年获批并实现规模化生产。其次，新药研发成功率低。根据BIO Industry 统计数据，在2006—2015年食品药品监督管理局（FDA）对新分子实体和生物制品类新药的审评情况中，新分子实体药物从临床Ⅰ期至获批上市的成功率仅为6.2%，生物制品类药物的成功率为11.5%，略高于新分子实体。最后，新药研发费用高。随着监管要求的不断提高，新药临床试验项目设计越来越复杂，单个新药的研发成本不断加大。根据EvaluatePharma 数据，近年来单个药物的研发支出不断升高，2015年前单个NME 研发支出跨度为24 亿～46 亿美元，2016年将上升至51 亿美元[3]。

但新药获批上市后即可为医药企业贡献丰厚的利润。而且，研发能力是药企保持市场竞争力与可持续经营发展的基础。医药行业将这种创新药品发现越来越难、越来越慢的规律称之为反摩尔定律。并且试验和审批周期非常长，导致上市后剩余的专利保护期每一天都弥足珍贵，称之为专利翘尾效应。由于新药研发的巨大投入和难度，FDA 为了鼓励新药研发，给予新分子实体药物以5年的上市保护期、4年的数据保护期、上市后不超过5年的延长专利保护期，总的专利保护期上市后不超过14年。

一般情况下专利权通常是从有效的最早文件日期起20年到期，在制药行业会出现独特的“专利悬崖”现象，即销售收入比重较大的专利药品在专利保护届满时，竞争对手出售仿制药品，易导致其市场份额或利益下降。在仿制药品推出两年后，药品的价格会平均下降40%，营业额也会减少80%[4]。

2 专利在药品生命周期管理的作用

药品专利可以分为核心专利和外围专利，通常只有一个核心专利，即化合物专利，其他统称为外围专利。新药研发在很多情况下都起始于发现新的靶点及对应的新化合物。在研究初期即发现先导化合物后，由于无法确定哪种化合物能够转化为产品，通常需要获得较广的权利要求，即化合物通式专利申请以及涉及到的所有化合物，以保护核心技术。在研究后期，对先导化合物优化后筛选出效果显著的化合物，需要对筛选获得的化合物申请核心专利。

一般而言，原研制药企业所面临的最大竞争对手并非其他原研企业，而是仿制药品企业。所以从专利策略来说，最有价值的化合物专利权利要求是保护药物的特定活性成分（picture claim）。仿制药品企业必然会对特定活性成分仿制、开发，因为采用相同的活性成分是仿制药品不需重复耗时长、费用高的临床试验的前提。

但是，现有药物的前体药物、改变剂型、剂量、处方、给药方案或给药途径的药物、改变释药速率的药物、新组合产品等，是可以按照505(b)(2)即国内的改良型新药途径申报注册。这是为主要以制剂方法优化药品生命周期管理或延长药品生命，也为仿制药品制药企业提出专利挑战提供了法规依据[5]。

3 优化药品生命周期管理的制剂方法及仿制技术

新药研发的模式为首创新药模式，即First-in- class 模式；快速跟踪性新药模式（Fast-Follow）包括Me-too、Me-better、Best-in-class 模式；Me-only模式为针对临床未满足需求的独有的新药模式[6]。

首创新药模式需第一个发现新的药物作用靶点或机制，对制药企业要求较高，该模式竞争力强，但对于经验不足、实力不济的企业难度较大。

快速跟踪性新药模式是针对首创新药的跟踪性新药研究，Me-too、Me-better 或Best-in-class 其实并无区别，只是在首创新药存在缺陷无法完全满足临床基本需求的夹缝中寻求生存空间。对时效性要求非常强，与首创新药上市相差3年内的Me-too、Me-better 有一定机会，但仍面临首创新药马太效应的压制；在首创新药上市5年的Me-too、Me-better新药基本没有机会，其销售没有达峰时就会被首创新药的仿制药品淘汰。

Me-only 可理解为一种特殊的First-in-class，其选择无竞争的领域来满足临床未满足的需求，该模式需要更多的立项调研工作来确定地位，但由于无竞争其后期市场风险非常小。实现Me-only 有几种途径：1）药物构效关系非常严格：如用于治疗抑郁症的锂盐，与其药物构效最接近的钠盐并无这种治疗效果，氯吡格雷、噁唑烷酮；2）优化手段未知：竞争对手得到首创药物也不知如何继续优化，如富马酸二甲酯、吡非尼酮、氯胺酮等；3）机制未知：药效显著但药理机制未知，如氯氮平。

第四种是改变剂型或给药途径、改变释药速率等，可以按照505(b)(2)途径申报。首创新药疗效并不一定最佳，从研发角度来看，如果首创药物制剂有明显缺陷如半衰期短，其他制药企业有能力发现首创药物的漏洞，并能找到弥补缺陷的优化方式、评价手段和临床开发方法，利用自身独特的技术平台和资源针对临床未满足需求开发出新的给药系统，那么这种Me-only 无疑是很高效的研发策略。开发一种新剂型、新系统，在提高药品质量和临床安全性及有效性的同时，其社会和经济效益并不亚于开发一种新药。2005年全球释药系统市场销售额达1000 亿美元，2012年达2920 亿美元。新型药物递送系统不仅能够减少药品不良反应、增加适应证、提高疗效、增强用药安全性、提高患者依从性等，在其产品附加值上也更能形成核心竞争力以提高市场份额。同时，新剂型与制剂新技术能够维护药品开发者在专利期满时延长产品的独占权，进一步巩固其市场地位；应用这些技术除了能开发出长效、高质量的制剂外，更重要的是其打破了药物的结构与性质是唯一决定药物疗效的传统观念，表明药物的剂型与制备技术同样对药物的疗效起着决定性作用。

国际上的大型制药企业通过研发新的给药系统如调释制剂（包括缓控释制剂、迟释制剂）优化药品生命周期管理的案例很多。

3.1 哌甲酯制剂

注意缺陷多动障碍（ADHD）是儿童时期常见的精神失调症状。于1902年由George Still 提出，目前在美国已形成庞大的医药市场，而美国的ADHD 发病率为3.4%～4.7%，其他国家如德国为3.9%～9.0%、日本为4%、澳大利亚为7.5%～11.0%、新西兰为3.0%、巴西为5.8%[7]。国内尚无权威的发病率和就诊率数据，综合国内7 项大型调查研究显示，我国ADHD 的患病率为4.8%～6.2%；国外学者也认为我国的ADHD 发病率在3%～6%水平，据此推算我国ADHD 儿童有1461～1979 万人[8]。

ADHD 的创新药物研发具有很大的挑战性，但ADHD 的新分子实体开发却处于停滞状态。哌甲酯为上世纪50年代初开发上市的中枢神经兴奋剂类药物，能促进脑内多巴胺的分泌提高精神活动缓解抑郁症。哌甲酯属于d-异构体和l-异构体的消旋体混合物，d-异构体的药理活性强于l-异构体，在FDA 数据库中记载哌甲酯可追溯至1955年，西方医学界经常将盐酸哌甲脂片与右旋安非他命等药物联合用于治疗抑郁症。但在60年代，西方临床医师偶然发现哌甲酯可用于治疗ADHD 疾病，由于当时缺乏类似药物，且哌甲酯已没有专利保护，因此这一新发现得到国际医学界的广泛关注。哌甲酯普通速释片需每日3 次服用，但对于ADHD 患儿长期服药依从性较低。为提高儿童用药依从性，制药企业从全球角度对哌甲酯进行了多次的制剂改良，以延长哌甲酯的生命周期。从FDA 批准的产品来看，盐酸哌甲酯的制剂改良历程[9]大体可分为六个阶段。

第一阶段是每日多次给药的普通片剂。哌甲酯首次获得FDA 批准是1955年12月5日诺华公司的常释片（商品名为Ritalin，利他林，规格5、10、20 mg），每日2～3 次，患者依从性较差，因血药浓度波动大引起的反弹现象多发。1970年后，随着缓控释技术日渐成熟，诺华公司又开发了缓释制剂，商品名分别为RITALIN-SR 缓释片（20 mg）、Ritalin LA 缓释胶囊（10、20、30、40、60 mg），分别于1982年3月30日、2004年4月10日获得FDA 批准。目前，RITALIN-SR 在美国橙皮书已无未过期专利和行政保护，Ritalin LA 有产品专利US6228398 最长到期日为2019年11月1日，但已无未过期的行政保护。Ritalin LA 缓释胶囊儿童服用存在吞咽较难障碍，尤其是大规格的胶囊。Ritalin-SR 是一种以玉米醇溶蛋白（Zein）联合十八元醇、矿物油、聚维酮等制备的缓释片，持续时间长达8 h，相比常释片减少了给药次数但仍然无法做到每日1 次给药，而且需整片吞服。Ritalin-SR 于美国上市且超过半个世纪，最近20年内的销售峰值在2013年达5.9 亿美元，虽然此后Ritalin SR 销售额有所下降，但仍推动和延长了利他林品牌药品的生命周期。2011年利他林全球的年销售总额突破15 亿美元，2012年进入全球108 种最畅销药品排行榜。

第二阶段是每日1 次控释片。JANSSEN 公司运用美国著名制剂技术研发公司—— ALZA 独有的Alzet 技术，即植入式渗透泵技术（Implantable osmotic system）开发出近零级动力学释放的哌甲酯控释片（商品名为Concerta，专注达），于2000年8月1日获得FDA 批准，涉及产品专利US6919373 和US9000038 等的最长到期日为2018年1月31日（现已无行政保护）。控释片达到每日1 次给药的同时使药物峰谷效应明显减弱、不良反应明显减少。该产品由于渗透泵技术存在时滞效应使起效稍慢，药片太大（长/短径为18 mm/12 mm）且只能整片吞服，儿童服用的吞咽问题仍未有效解决。但该产品因疗效的优势在市场上取得了极大成功，根据强生公司年报显示Concerta 一经上市就夺得美国市场5 亿美元的年销售额，2013年达销售峰值，年销售额为13.3 亿美元。

第三阶段是缓控释包衣小丸。小丸的缓控释包衣技术早在20 世纪80年代已成熟发展，哌甲酯的首次应用是由Elan 公司和UCB 公司联合开发的Metadate CD，于2003年5月27日获得FDA 批准，涉及产品专利US6344215 的最长到期日为2020年10月27日（现已无行政保护）。包衣小丸（直径为0.5～2.5 mm）的缓控释制剂优势在于：1）多单元释药，可有效降低个体差异；2）灵活组合不同释放速率的丸子，以实现药物的控制释放、多时相释放；3）可取出胶囊中的丸子与食物同服，改善吞咽障碍。Metadate CD 是一种由速释（immediate-release）小丸和缓释（sustained-release）小丸混合灌装的胶囊，服用后可快速起效，同时还可以长时间控制释放。UCB年报显示，Metadate CD 在2007年达销售峰值，年销售额为1.16 亿美元。自Metadate CD 后，基本所有美国上市的哌甲酯口服制剂均为双时相、多单元缓控释制剂，包括诺华公司的Ritalin LA 胶囊以及近年来上市的缓释口服液、缓释口崩片、缓释咀嚼片等。

第四阶段是肠道外透皮给药。现代透皮给药技术（Transdermal drug delivery system,TDDS）诞生于20 世纪70年代末80年代初。随着技术日渐成熟产品逐渐增多，已有上百个透皮制剂获批上市。TDDS领域最先进的公司为日本的久光制药，2016年透皮制剂销售额达12 亿美元。哌甲酯缓释透皮贴剂（Daytrana）由久光制药的美国分公司Noven pharm申请上市，于2006年4月6日获得FDA 批准，涉及产品专利US6210705 和US9034370 等的最长到期日为2025年10月7日（现已无行政保护）。Daytrana使用了Matrix 透皮给药技术，由三层不同的材料组成，贴膏对于儿科用药的依从性极好，不但可以避免吞咽障碍、口感问题，还能长时间持续释放药物。根据久光制药年报显示，Daytrana 于2014年达销售峰值，年销售额为6400 万美元。

第五阶段是缓控释包衣微丸或微粒。Neos pharma 和Tris pharma 公司基于不同的离子交换树脂材料发展出各自的专利技术平台，Neos pharma 的XR-ODT 技术平台是基于聚磺苯乙烯离子交换树脂，Tris pharma 的LiquiXR 技术平台是基于Gellan gum（AmberliteTM）离子交换树脂。制备技术方面，二者具有诸多相似之处，均是在溶液系统中通过离子交换将溶剂中解离的药物通过与树脂中的离子发生交换载入直径约100 μm 的树脂微粒中，浸润、干燥，采用流化床微粉粒包衣技术包缓释衣。由于粒子较小可以制成口服液供年龄较小的患儿服用；而且微粒具有较好的韧度和强度，可进一步压片，甚至被咀嚼后仍保证缓释衣膜不破裂，因此可以加入具有良好相容性、可压性或兼具崩解性的辅料压成缓释口崩片或咀嚼片供儿童吮服或嚼服。Quillivant XR、Quillichew ER、Cotempla XR-OTD 分别为哌甲酯的缓释口服液、缓释咀嚼片、缓释口崩片，分别于2012年8月27日、2015年12月4日、2017年6月19日获得美国FDA 批准，涉及的产品专利分别为US8062667 和US9040083 等、US8202537 和US8999386 等、US8840924 和US9089496 等，产品专利最长到期日分别为2031年2月15日（无行政保护）、2033年8月14日（行政保护到期日为2018年12月4日）、2032年6月28日（行政保护到期日为2020年6月19日）。

第六阶段是带有智能化趋势的脉冲兼缓释的长效小丸。2018年8月8日美国FDA 批准Ironshore Pharms 公司的Jornay PM（盐酸哌甲酯延释胶囊,Methylphenidate hydrochloride extended-release capsules）上市，其使用专利的药物输送技术DELEXIS，涉及产品专利US8927010、US9023389、US9283214、US9498447 的最长到期日为2032年3月23日（行政保护到期日为2021年8月8日），应用专利在国内的同族专利 CN103608004A（申请号：201280024451.8）申请于2012年3月23日。对比Quillivant XR、Quillichew ER、Cotempla XR-OTD 的专利，该药品专利的最长到期日与之几乎重叠，这可以看作是以505(b)(2)或改良型新药的改剂型形式的专利挑战。按照该药品专利描述，胶囊内容物延释小丸是在含盐酸哌甲酯的丸芯外依次包有两种增重分别约25%的功能性（外层迟释或称肠溶、内层缓释）薄膜衣，外层迟释层（delayed release layer，主要是B 型甲基丙烯酸共聚物、单双甘酯、DBS、聚山梨酯80）延迟API 的初始释放（前5 h 在胃液中释放小于10%的药物）、内层缓释层（sustained release layer，主要是乙基纤维素、HPC、DBS、硬镁）控制API 全天按要求释放。ADHD 症状在晨起时为中重度状态，Jornay PM 设计每日1 次，晚睡前服用、滞后约8 h 释放药物，使患儿在第二天晨起时的血药浓度达峰而控制病症。Jornay PM 的上市备受医疗保健、护理人员及患者的欢迎，对临床医师治疗ADHD的思路也产生了影响[10]。

由此可见，在制剂专利技术的引领下，60 多年来不断更新新剂型以符合临床需求，充分优化和延长了哌甲酯的生命周期。

3.2 硝苯地平制剂

硝苯地平是源自德国拜尔（Bayer）公司研发的一种钙拮抗剂抗高血压药物，核心专利为GB1173862（1967年3月）。普通制剂从1975年起陆续在德国、奥地利等美国之外的国家上市。20 世纪80年代，辉瑞（Pfizer）公司从Bayer 获得硝苯地平的授权后持续投入巨资研发，1981年 12月在美国上市了Procardia®（硝苯地平普通胶囊）。原研者Bayer 于1985年11月在美国上市了硝苯地平普通胶囊Adalat®，之后虽然还有TEVA、ACTAVIS 等仿制药品巨头陆续获得了9 个仿制药品批文，但先入为主的首因效应仍在一段时间内为Pfizer 带来了巨大的销售收入。

但硝苯地平的消除半衰期只有2 h，普通胶囊需频繁给药，且易出现血压不稳、依从性差以及短效钙拮抗剂不良反应等问题，同时众多仿制药品的加入给Procardia®带来了巨大的压力。Pfizer 公司非常重视升级产品来优化药品生命周期的管理，邀请首创渗透泵控释给药技术平台（胃肠治疗系统GITS®）的研发公司—— ALZA 合作，共同对硝苯地平等产品进行升级，制成每日1 次的渗透泵控释片Procardia®XL（硝苯地平控释片）于1989年9月在美国上市。虽然，美国随后陆续还获批了13 个硝苯地平缓控释片仿制药品，如1993年4月Adalat®CC 的NDA 批文（持证商为活性成分硝苯地平的原研者Bayer 公司）、2000年 3月获暂时批准的 Afeditab CR（WATSON/Elan，绕开2008年6月8日到期的US Patent 4892741 和在2010年11月23日到期的US Patent 5264446）ANDA 批文（与Adalat®CC 生物等效）、2004年3月上市的通用名药(MARTEC 公司挑战成功到2010年11月23日才失效的US Patent 5264446 的专利第四段声明)ANDA 批文（与Procardia®XL 生物等效），还有MYLAN、ZYDUS、OSMOTICA、TWI 仿Procardia®XL 以及MYLAN、NOVAST、VALEANT、PAR 仿Adalat®CC 等，但是Pfizer 的Procardia®XL 销售额仍居高不下（年销售额超13 亿美元），成为90年代初最畅销的产品之一。由于ALZA 公司的GITS®给药系统技术对延长药品生命周期做出了巨大的贡献，因此获得Pfizer 7%销售额作为技术特许使用费。硝苯地平原研者Bayer公司已将硝苯地平渗透泵控释片进口到国内（名为Adalat/拜新同），但至今国内还没有通过一致性评价的仿制药品。

3.3 盐酸二甲双胍制剂

二甲双胍于1950年首次人工合成，1957年首次应用于临床，1959年批准用于治疗糖尿病；1995年，经重新评价后，盐酸二甲双胍（普通）片（德国默克公司的格华止®普通片）在美国批准上市。1998年，英国的一项前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2 型糖尿病并发症及死亡率，为胰岛素增敏剂之一，能有效降低血糖改善胰岛素抵抗，作为治疗2 型糖尿病的一线用药。随着二甲双胍在临床的广泛应用，其吸收不规则、胃肠道不良反应、半衰期短需每日多次服药使其缺陷逐渐凸显，且多种治疗糖尿病的新药陆续上市使得二甲双胍的市场份额逐渐萎缩[11]。

研发人员曾考虑通过制剂的手段如开发缓释制剂改善二甲双胍的缺点以延长生命周期，但其吸收特性是影响其疗效和改良剂型的主要因素。虽然二甲双胍可以在全肠段吸收，但是主要吸收部位为十二指肠，因此在提高二甲双胍生物利用度的同时延长药效，必须在胃上部只少量释放（二甲双胍对胃的刺激性，其属于发生率最高的副作用）、制剂尽量在胃的下部驻留并释放较大量药物（释放的药物会减少刺激胃部又能再进入十二指肠后马上得到吸收）、制剂进入肠道后缓慢释放药物（维持1 d 的药效）。这无疑对开发缓释制剂的研究人员提出了一个严峻的挑战。

制剂人员经过多年研究，陆续研发出三种盐酸二甲双胍缓释片在美国上市（均为FDA 认定的具有专利名的参比制剂RLD），具体如下：

商品名：GLUCOPHAGE XR，规格：750 mg（RLD）、500 mg，持有人：BRISTOL MYERS SQUIBB 公司，2000年10月13日上市。

商品名：FORTAMET，规格：1 g（RLD）、500 mg，持有人：ANDRX LABS LLC 公司，2004年4月28日上市。

商品名：GLUMETZA，规格：1 g（RLD）、500 mg，持有人：SANTARUS INC 公司，2005年6月3日上市。

以上三种专利名药涉及不同的三种缓释原理，Glucophage XR（格华止®XR）为（缓释与黏附双相）凝胶骨架缓释技术，主要使用HPMC、CMC-Na；Fortamet 为（滞后释药）渗透泵缓释技术，主要使用醋酸纤维素膜控材料、聚乙二醇膨胀性材料；Glumetza 为（体积与形状控制胃滞留）骨架缓释技术，主要使用聚氧乙烯、聚乙二醇等膨胀性材料。三种缓释制剂明显延长了二甲双胍的生命周期。

4 专利挑战及创仿平衡

从中美贸易战以及中兴事件的结果可以看出，全球竞争格局正在发生巨大的変化，知识产权已逐步取代传统经济规模的竞争成为国家之间、企业之间进行较量的主战场，在知识产权得到充分保护和尊重的当今世界，专利攻防战一直烽火连天。我国医药领域的专利挑战案件也逐渐增多，2018年复审委共受理了40 起专利无效宣告请求案件，涉案专利主题最多为药物制剂（占10 件），可见目前在制剂（包括调释制剂）领域的攻防战是最激烈的[12]。因此，具备良好的制剂知识产权意识及熟练运用知识产权工具显得尤为重要。在专利的攻防战中，不仅要进行前瞻性的制剂专利布局，同时还要敢于主动发起制剂或给药系统的专利挑战，胜诉是对药品最好的营销手段[13]。

挑战专利也是为了研发出安全性、有效性相似或更优的仿制药品，实际技术必须从实验室到生产阶段都能持续生产出符合要求的药品。临床前药学研究在专利挑战后研发的仿制药品或改良型新药中至关重要，因为与参考产品相比，其配方、成分和（或）活性药物成分经常发生变化，必须对每一项变化的效果进行评估，以评价对安全性和有效性的影响。同时，将新的、拟研发的制剂与参考药物的配方进行比较，说明改良的理由并确定新药是安全、有效和质量稳定的。假若在研发的理念和方法上存在误区，如缺少科学的态度、缺少研发体系和质量保障体系的支撑、缺少整体的产业化的观念等，就会导致立项研究不充分、研发过程没有抓住关键和揭示潜在的风险、对从实验室到生产各阶段的研究不充分，特别是缺少中试阶段的研究等。例如，某院在开展异某片仿制药一致性评价时，就没有充分考虑到该药品在美、日、欧同类药品的体内外释药行为及其临床依据，要绕开参比制剂所用某个辅料时没有用物理性质相近的代替，开发处方工艺时没有充分考虑国内外生产工艺的差别而调整好辅料加入的条件及其对放大生产规模后对物料均匀性的影响等，导致研发进度滞后于289 个项目的原定大限。因此，研发者应树立“质量是产品、服务、企业的效益和生命”这个基本原则，确立“质量是由质量体系确保出来的”的研发理念，实行整个药品生命周期的全面质量管理，建立质量监督变更、预防纠正、审计审核等的质量管理体系，使企业或部门不用依赖于个人而能预防发生错误，长期保持高水平标准化地运作；运用“经验、机理、综合”的研发方法，力争深入理解制剂相关的过程和原理以便能够灵活运用从而大大降低走错方向的概率。

另一方面，仿制与创新之间应取得平衡。美国的简略新药（仿制药品）申请、专利挑战制度、首仿药品市场独占制度构成仿制药品发展的基础。原研药品制药企业则通过提前抢占市场、拒绝提供研究用样品、提交公民请愿书延长仿制药品审评时间、延长原研药品专利期和市场独占期阻止仿制药品竞争。我国也可以探讨通过立法、修订法律法规、调整仿制药品制药企业收费政策等方式维持创仿平衡的稳定性[14]。

5 结语

2018年4月10日习近平主席在博鳌亚洲论坛2018年年会开幕式上发表主旨演讲时指出：加强知识产权保护，这是完善产权保护制度最重要的内容，也是提高中国经济竞争力最大的激励。

没有知识产权保护就没有新药，没有新药又何谈仿制药品？因此，加强和完善药品的知识产权保护，完全符合我国建设创新型国家和促进医药产业创新发展的需求，也有利于满足人民日益增长的生活需要。企业在进行新药研发时，已将专利作为化合物能否成药的硬性指标，即所谓医药界经典名言“NO PATENT,NO DRUG”；反之，也只有对产品上市后的收益有可靠的合理预期，才能鼓励更多企业、人才和社会资源投入到创新药品研发的事业中[15]。

具有高技术壁垒的调释技术制剂，通过一定的技术门槛和专利垄断性，能在一定的时间内拒仿制药品于市场之外、扩大和延长药品销售周期，优化专利药品的上市周期管理。

当然，药品是一种关系到公众健康的特殊商品，一旦形成垄断必然会抬高价格、降低药品可及性，也不能只站在专利权的立场上考虑。解决公众用药及公共卫生问题、药物经济学问题，需要国家相关部门多管齐下，包括鼓励创新和促进仿制并举、将更多药品纳入医疗保险体系、增大商业保险报销覆盖面等，才能保证公众健康与国家医药卫生事业的持续高速发展。