吉西他滨同药维持化疗治疗晚期肺鳞癌的临床研究

安勇鹏

（开封市中心医院 呼吸内科，河南 开封 475000）

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，2014年肺癌的年发病率为36.5/10万，死亡率为28.3/10万，发病率及死亡率均高居所有恶性肿瘤的首位[1]，非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）发病率约占所有肺癌的80%～85%[2]，大多数患者就诊时已属于肺癌晚期，错过了手术机会，因此化疗是治疗晚期NSCLC的主要手段之一。非小细胞肺癌化疗后的标准方案为等待观察策略，即常规化疗结束后等待观察，病情进展时再给予二线化疗，近年来培美曲塞维持化疗治疗肺腺癌可以明显改善患者的无进展生存期和总生存期[3-4]，得到一致的认可，然而肺鳞癌的维持化疗方案还存在一些争议。该研究通过观察顺铂联合吉西他滨化疗后给予吉西他滨维持化疗，评估吉西他滨同药维持化疗对于肺鳞癌的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015年1月‐2017年1月本院收治的晚期肺鳞癌患者为研究对象，患者均经过支气管镜或经皮肺穿刺肺活检病理学及影像学确诊为IV期肺鳞癌；肺癌疗效评估采用实体瘤疗效评估标准1.1版（response evaluation criteria in solid tumours,RECIST version 1.1）[5]。纳入标准：①所有患者均为肺部原发性病变，失去手术机会，之前未进行治疗包括放疗、化疗和手术及靶向治疗；②根据美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group, ECOG）体力状况（performance status, PS）评分＜2分；③给予4周期吉西他滨联合顺铂的化疗方案后，复查胸部影像学，依据RECIST 1.1标准评估病情无进展，即疾病稳定（stable disease,SD）或部分缓解（partial response, PR）。排除标准：①PS评分≥2分；②存在肝肾功能不全等其他化疗禁忌证或患者不接受化疗；③合并有症状的脑转移患者；④存在敏感的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR） 基 因或间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因突变的患者；⑤年龄＜20岁或＞80岁者。共入选45例患者，其中吉西他滨组22例，男16例，女6例；年龄45～76岁，平均（62.73±8.328）岁。最佳支持治疗组23例，男15例，女8例；年龄49～75岁，平均（61.52±7.096）岁，两组患者在性别构成比、年龄、诱导化疗后疗效等方面差异无统计学意义（P ＜0.05），具有可比性。

1.2 方法

诱导化疗方案为顺铂联合吉西他滨，顺铂（山东齐鲁制药）总剂量75 mg/m2，第1～3天给药；吉西他滨（江苏豪森制药）剂量1 000 mg/m2，第1、8天给药；诱导化疗4周期结速后，吉西他滨维持化疗组患者静脉注射吉西他滨（1 000 mg/m2，第1、8天），每21 d为一个周期，病情进展或出现不能耐受的不良反应后停用；最佳支持治疗组给予停化疗药观察。两组患者均给予最佳支持治疗。两组患者病情进展后如果PS评分较好，能耐受化疗者给予二线化疗方案（紫衫醇），同时允许患者进行姑息性放疗的处理。

该研究方案经开封市中心医院伦理委员会批准，所有的纳入研究对象均签署知情同意书。

1.3 观察指标

所有患者均行严密随访，随访截止日期为2018年3月20日，主要临床终点为无进展生存期（progression-free survival, PFS），次要临床终点为总生存期（orerall survival, OS）。自患者纳入临床研究开始，至疾病进展的时间为无进展生存期，至患者死亡的时间为总生存期。

吉西他滨维持治疗组患者中1例患者维持治疗4周期后失访，其余44例患者治疗临床资料完 整。

1.4 统计学方法

数据处理采用SPSS 19.0统计软件。计数资料采用χ2检验；计量资料采用独立样本t检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。绘制生存曲线采用Kaplan-Meier法，并采用log-rank检验对比组间生存曲线有无差异，P ＜0.05为差异有统计学意义，然后采用COX回归分析，去除混杂因素，评估治疗方案的风险比（hazard ratio, HR）。

2 结果

2.1 两组患者一般资料对比

两组患者在性别构成比、年龄、体重指数（体重/身高平方，kg/m2）、PS评分（PS评分为1分及0分的比例）方面具有一致性，吉西他滨组组常规化疗后17例部分缓解（PR），5例稳定（SD），最佳支持治疗组16例PR，7例SD，两组患者在常规化疗后疗效（化疗后PR与SD的比例）方面具有一致性，见表1。

表1 两组一般资料对比 例

2.2 两组患者无进展生存期对比

采用吉西他滨维持化疗及最佳支持治疗两组患者的中位无进展生存期估计值分别为3.8个月及2.6个月，接受两种治疗后，两组患者的生存曲线不同（log-rank P =0.028），COX回归分析显示，吉西他滨维持化疗较常规治疗相比，降低疾病进展风险，为改善患者无进展生存期的独立因素（HR ：0.518，95%CI：0.281～0.955，P =0.035）。见图 1。

图1 两组患者无进展生存期对比

2.3 两组患者总生存期对比

采用吉西他滨维持化疗及最佳支持治疗两组患者的中位总生存期估计值分别为11.8个月及10.9个月，接受两种治疗后，两组患者的生存曲线差异无统计学意义（log-rank P =0.192），COX回归分析显示，吉西他滨维持化疗较常规治疗相比，不能降低患者死亡风险，不是改善患者总生存期的独立因素（HR：0.663，95%CI：0.354～1.242，P =0.199）。见图2。

图2 两组患者总生存期对比

3 讨论

非小细胞肺癌占所有肺癌发病率的80%～85%[2]，其病理类型主要包括肺腺癌和肺鳞癌。近年来，非小细胞肺癌的治疗取得较快的进展，靶向治疗及免疫治疗逐步兴起，存在敏感EGFR基因及ALK基因突变的晚期非小细胞肺癌患者可以口服靶向药物治疗，靶向药物治疗可以取得与化疗近似甚至优于常规化疗的临床疗效，由于其良好的疗效及较少的不良反应，已经成为敏感基因突变的非小细胞肺癌治疗的一线治疗[6-7]，免疫治疗也逐步被列入美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network, NCCN）非小细胞肺癌指南[7]，但目前尚未在中国得到推广，且由于其高昂的治疗费用，临床应用受到限制。在中国，肺腺癌敏感EGFR基因及ALK基因突变率高，许多肺腺癌患者可以口服靶向药物，收到良好的疗效。然而肺鳞癌EGFR基因及ALK基因突变率低，仅少数患者可以应用靶向治疗，化疗仍为晚期肺鳞癌最主要的治疗手段。

顺铂进入体内后能与脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）结合形成交叉键，抑制癌细胞的DNA复制过程，同时高浓度时也抑制核糖核酸（ribonucleic acid, RNA）及蛋白质的合成，使之发生细胞凋亡[8]。吉西他滨为第三代非小细胞肺癌常用化疗药物之一，是一种新型的人工合成的嘧啶核苷类产物，其在细胞内磷酸化形成二磷酸盐和三磷酸盐，干扰DNA的复制，影响细胞的生长，从而导致癌症细胞凋亡，达到抑制癌症细胞的复制、增殖和扩散的效果[9]。晚期非小细胞肺癌的传统治疗方案为顺铂联合吉西他滨等以铂类为基础的联合化疗方案，给予4～6周期的化疗后等待观察，疾病进展后再次给予二线化疗。但患者往往初始化疗结束后肿瘤很快复发，并快速进展，并且通常不能耐受再次给予化疗（二线化疗），影响患者预后。近年来，常规化疗结束后给予维持化疗成为一种可行的治疗方案，培美曲塞及贝伐珠单抗等药物维持化疗治疗肺腺癌可以延长患者PFS及OS，取得了较好的临床效果[3-4,10]。国外一些研究[11-12]认为吉西他滨联合维持化疗治疗肺鳞癌可以延长患者无进展生存期（PFS），然而对总生存期无明显影响，其临床应用有一定的争议，目前国内尚无类似研究报道，因此需要进一步评估吉西他滨维持化疗的临床疗效。

该研究采用随机、对照的方案，评估吉西他滨联合顺铂化疗后给予吉西他滨维持化疗的临床疗效，研究结果与国外结果一致[11-12]；但该研究有有一定的局限性，采用log-rank检验比较两组患者的生存曲线，样本量偏小，然而笔者采用COX回归分析，得出的结论与log-rank检验是一致的，因此该研究结果还是相对可靠的，但需要更大样本的研究进一步证实。

本研究表明，吉西他滨同药维持化疗治疗肺鳞癌可能延长患者的无进展生存期，在临床上有一定的意义，可以作为晚期肺鳞癌治疗方案的一种选择。