脑转移瘤的放射治疗进展

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广州医科大学附属肿瘤医院放疗科(广东广州 510095)

脑转移(brain metastasis，BM)瘤是成年人最常见的颅内肿瘤，20%～40%的肿瘤患者会出现BM[1]，在美国，每年有150 000～200 000例新发BM患者[2]。目前针对BM的治疗方法有手术、放射治疗(放疗)、化疗及综合治疗。手术多适合单发BM[3]。单纯化疗对BM效果不佳，大多数化疗药物难以通过血脑屏障(blood brain barrier，BBB)进入肿瘤组织，且BM与原发肿瘤存在显著的遗传性差异，易出现化疗耐药，因此限制了全身化疗对BM患者的治疗效果[4-5]。放疗是多发脑转移瘤常用的治疗方法，疗效确切，包括全脑放疗(whole brain radiotherapy，WBRT)、立体定向放射外科治疗(stereotactic radiosurgery，SRS)、调强放射治疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)等技术[6-7]。本文主要探讨脑转移瘤的放疗技术的进展。

1 脑转移瘤的预后分级指标

脑转移瘤患者的预后很差[8]，未行治疗的患者中位生存期(medium survival time，MST)仅为4周左右[9]。1997年，Gaspar 等首次报道BM患者预后评分系统，即递归分类分析评价(recursive partitioning analysis classes，RPA)，该系统根据患者的年龄、KPS评分、原发肿瘤控制程度和是否存在中枢外转移，将患者分为三类，临床数据显示RPA Ⅰ级患者的MST为7.1个月，RPA Ⅱ级的为4.2个月，而RPAⅢ级的MST为2.3个月(表1)[10]。2008年，Sperduto等[11]收集RTOG数据库中1 906例脑转移瘤患者资料进行分层分析，考虑了脑转移瘤个数，提出更加细化打分的分级预后评估指数(graded prognostic assessment index，GPA)，其具体评分见表2，评分越高的患者MST越长，其中GPA>4的患者预后最好。

2012年，Sperduto等[12]依据RTOG大数据分析，提出了疾病诊断特异性脑转移瘤分级预后评估(表3)，将BM患者按原发性肿瘤进一步分层为不同的亚组。随着分子诊断和分子靶向治疗的进步，Nieder等对近年几种具有明显治疗相关分子靶标的肿瘤，增加了患者的EGFR状态、ALK阳性、高KPS状态、HR/HER2阳性及BRAF突变等指标[13]，提出了更为科学的肿瘤相关-mol GPA(表4～5)[14-15]。

脑转移瘤的放疗方式方法选择需要与其预后评分相结合，不同的预后需选择不同的放疗，它们之间的相关性将随着各种新技术新指标的研究成果出现而改变，也将会有更多更细的个体化脑转移瘤放疗策略出现。

表1 递归分类分析评价(RPA)[10]

2 脑转移瘤的放疗

2.1 WBRT在脑转移瘤中的应用

2.1.1 WBRT的适应证与剂量推荐 WBRT是多发脑转移瘤常用的治疗方法，能有效提高患者的MST[16]，BM患者的自然病程为4～8周，经WBRT后能延长至4～6个月。2018年美国国立综合癌症联盟(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)脑转移瘤治疗指南中WBRT的地位有较明显下降，但在以下特殊临床情况仍然是首选：(1)脑室受到侵犯、小脑转移灶、脑膜转移等；(2)由于技术原因不能实施SRS的患者、全身情况较差及高龄患者[17-19]。

表2 分级预后评估指数(GP)[11]

表3 疾病诊断特异性脑转移瘤分级预后评估(DS-GPA)[12]

表4 肺肿瘤相关分子GPA(Lung-mol GPA)[14]

表5 黑色素瘤相关分子GPA(melanoma-mol GPA)[15]

目前，WBRT 的常用方案为30 Gy/10F或37.5 Gy/15F[20]。RTOG 7606对比了WBRT放疗剂量50 Gy与30 Gy的总生存，发现差异无统计学意义，增加总剂量和分次照射剂量并不提高疗效，相反增加不良反应。此外，NCCN指南对于预后较好的BM患者，推荐较高剂量方案(40 Gy/20F/4周)；对预后较差者(如多发转移，年龄>65岁等)，推荐选择短疗程方案(20 Gy/5F/1周)，但是，初诊脑转移瘤未行全身治疗的患者不建议短疗程方案。近期报道了一项晚期非小细胞肺癌(no small cell lung cancer, NSCLC)合并多发BM患者的非劣效性、随机对照Ⅲ期临床试验[18]，该研究于2007—2014年期间共纳入538例患者，随机分配进行最佳支持治疗(optimal supportive care, OSC)或OSC联合WBRT(20 Gy/5次)，最佳支持治疗包括地塞米松等类固醇激素的使用。结果显示，RPA Ⅲ分级的患者在不良事件发生率、总生存期(OS)、质量调整寿命年(quality-adjusted life years,QALYs)及生存质量(quality of life，QoL)等指标上两组治疗差异无统计学意义。因此对于预后极差的晚期肺癌BM的患者，单纯OSC也许也是一个选择，但仍有待更多的临床试验验证。

2.1.2 WBRT对认知功能的影响 简单易行、价格低廉无疑是WBRT的优点。但随着脑转移瘤患者生存时间的延长，放疗相关的认知障碍逐渐引起临床医生的注意，从轻度认知功能障碍到严重的痴呆均可出现，较严重地影响患者QoL。WBRT后神经认知功能下降最早可发生于放疗开始后的1～4个月，因此目前广泛而不加选择地应用WBRT是不被推荐的[21-23]。

WBRT对颅内病灶控制良好，能改善患者的执行能力以及精细动作协调性，但对记忆没有明显改善，甚至学习记忆思维能力明显减退，提示放疗可能损害了与学习记忆功能密切相关的海马结构。Jenrow等[24]报道单次辐射剂量>200 cGy，可能会引起海马的增殖细胞凋亡，证明海马极易受到辐射损害，因此提示我们在保证瘤床得到足够治疗剂量照射的同时，应尽可能地降低海马区的受照射剂量。RTOG 0933研究对WBRT的BM患者实施海马保护性设计，与既往常规WBRT相比，能明显减少认知功能障碍[25]。因此实施海马保护的WBRT技术，也许能在有效控制脑转移病灶同时避免相关认知功能的损伤，但还需更多的高级别临床证据，同时也需要考虑所产生的高昂医疗费用问题。

2.2 SRS在脑转移瘤中的应用

2.2.1 SRS适应证与剂量推荐 SRS已成为预后良好、转移灶体积有限的BM患者常用的治疗手段。SRS的适应证包括:(1)单发最大径<4 cm的BM初始治疗(SCLC除外)；(2)WBRT失败后的挽救治疗；(3)颅内转移灶切除术后的辅助治疗；(4)数量有限的多发转移瘤患者，单独SRS可作为初始治疗手段；(5)治疗后肿瘤复发、局限的脑膜转移灶WBRT基础上的局部加量治疗及原发灶未治疗、未控制的患者都可行SRS[26]。2018年NCCN指南给出了脑转移瘤SRS的剂量推荐:(1)对于排除小细胞癌、淋巴瘤、生殖细胞瘤和多发性骨髓瘤的脑转移瘤患者，KPS>70分，1～4个脑转移瘤患者建议是，直径≤20 mm，推荐剂量为22～25 Gy；直径20～40 mm时推荐剂量为18～20 Gy。(2)对于KPS>70分、<10个脑转移灶、最大肿瘤体积<10 mL、最长直径<30 mm及总累积体积≤15 mL的患者，其中体积<4 mL的病灶周围剂量推荐22 Gy，4～10 mL体积推荐20 Gy剂量。(3)对于小脑孤立性非脑干转移瘤，肿瘤直径≤20 mm，最大耐受剂量为18 Gy；直径21～30 mm的肿瘤，最大耐受剂量为15 Gy；直径31～40 mm的肿瘤，最大耐受剂量为12 Gy。(4)对于脑干转移瘤病灶，20 Gy、18 Gy和16 Gy的外周剂量分别推荐用于<1 mL、1～4 mL和4～10 mL的肿瘤体积[27-30]。

2.2.2 SRS对认知功能的影响 SRS具有微创、治疗时间短、并发症少、无明显直接治疗死亡风险的优势。截止目前，几个大型Ⅲ期随机试验对比了SRS与WBRT在脑转移瘤患者治疗中的作用，特别是对生存和认知功能的影响。Patil等[31]进行了一项非随机对照观察，该研究发现脑转移灶少于4个的NSCLC患者中，接受SRS的患者整体生存情况优于接受WBRT的患者，接受 SRS 的患者的MST为 9 个月，而接受 WBRT 的患者为 3.9 个月。一项荟萃分析中，Sahgal等[32]发现对于1～4个BM患者，单独SRS与SRS联合WBRT相比，总生存率无明显差异，同时可以更好地保护神经功能，但颅内远处失败风险较高。具有高龄、脑转移数目多、全身疾病未控及恶性黑色素瘤等高危因素患者，单独SRS颅内远处失败率高，建议联合WBRT[33-34]。对于无高危颅内远处失败因素的患者，接受单独SRS后，建议密切随访，尽早发现颅内失败，及时给予挽救治疗。一项来自日本的多中心、前瞻性研究SRS治疗多发BM的报告(JLGK0901)，共纳入2009—2012年间1 194例新诊断1～10个BM患者，根据转移灶数量分为3组(单个转移灶，2～4个转移灶，5～10个转移灶)。结果显示，不联合WBRT的单纯SRS治疗2～4个转移灶和5～10个的肿瘤患者的OS差异无统计学意义，且治疗相关的毒副作用也无差异，因此该研究推荐2～10个多发脑转移瘤的治疗均可选择SRS[30]。

2016年ASTRO报告显示，对于切除脑转移瘤患者，术后接受SRS，虽然与WBRT治疗患者具有类似的总生存率，但是SRS患者的认知功能和QoL有明显改善[35]。MD Anderson癌症中心一项小型随机试验，比较了58例脑转移瘤患者单独SRS与SRS加WBRT的认知功能和QoL的差异，在4个月后进行霍普金斯词汇学习测验-修订版(Hopkins Verbal Learning Test-Revised，HVLT-R)结果显示，与单独SRS相比，WBRT联合SRS可显着降低学习能力和记忆力(52%vs24%)[33]。随后北美中央癌症治疗组(North Central Cancer Treatment Group, NCCTG)进行了一项更大规模的多中心随机对照试验研究，该研究在北美34个机构进行，共纳入213例随机参与者(SRS单独治疗组，n=111; SRS加WBRT组，n=102)，结果显示，3个月时SRS组与SRS + WBRT组相比，患者认知功能下降事件更少，其QoL也更高，且两组的功能独立性差异无统计学意义。对于两组长期幸存者，SRS单独治疗组的认知功能减退的发病率在3个月和12个月时都较少，且SRS治疗的并发症少见，多为一过性脑水肿、可逆性神经症状及肿瘤内出血，未见有治疗相关死亡的报告[36]。综上临床证据，2018 NCCN指南中SRS对切除腔和任何其他未切除的有限数量脑转移瘤都是首先推荐[37]。

3 IMRT在脑转移瘤中的应用

3.1 IMRT的适应证与剂量推荐 同步加量调强放疗(simultaneous integrated boost intensity-modulated radiation therapy，SIB-IMRT)可以在完成全脑照射的同时实现脑转移病灶剂量追加。既往研究结果显示，SIB-IMRT适用于：(1)1～4个脑转移瘤WBRT的替代方案[38]；(2)手术切除后的脑转移瘤SRS的辅助治疗[39]。其优点为：(1)减少正常组织的照射剂量，从而允许靶区剂量递增[40]；(2)由于同步追量而可使总治疗时间减少；(3)由于转移灶体积加速治疗，放射生物学效应更强；(4)由于将WBRT与局部推量整合，同时尽可能降低海马照射，达到记忆、学习功能的保护[41-42]。目前SIB-IMRT在脑转移的应用仍处于探索阶段，还没有较多和较高的临床证据。2014年Ferro等[41]报道1例乳腺癌BM患者使用SIB-IMRT治疗的经典病例，该患者是38岁的T3N1M0乳腺癌患者，在新辅助化疗(DP方案)+靶向治疗(曲妥珠单抗)+乳腺癌根治术后2年内发生了BM(BM=8)，给予行SIB-IMRT脑部放疗。随访40个月，头颅MRI示肿瘤达到完全缓解，且无脱发、头晕、嗜睡、视力损伤及神经系统症状。最近研究报道了18例肺腺癌脑寡转移瘤的患者(BM≤4)，行脑部30 Gy/10F的WBRT同步病灶加量调强放疗9 Gy/3F，同期口服75 mg/(m2·d)的替莫唑胺(TMZ)。3个月后完全缓解率(complete response)为29%，局部控制率(local controlled rate)达到100%。此外，SIB-IMRT有效减少危及器官的照射剂量(organ at risk，OAR)，特别是中耳的受量[43]。

2010年Edwards等[44]报道了一项11例大体积BM患者IMRT治疗的研究，采用IMRT，完成全脑剂量30 Gy/10F，同步转移灶加量至40 Gy，中位随访4个月，结果11例患者中4例在接受放疗后6～9个月死于全身性疾病，其余患者仍然存活，在放疗后2～9个月没有脑疾病进展或局部复发的证据，患者无需长期使用类固醇治疗，结论是IMRT提高了BM患者的局部控制率和减轻了毒副反应。Yang等[45]2017年报道了另一项回顾性研究，观察RPA Ⅲ级1～3个BM患者的SIB-IMRT疗效和安全性。该研究从2013年1月至2015年12月，纳入24例1～3个BM患者，RPA Ⅲ级，中位年龄为60岁(范围41～85岁)，平均GPA评分为1.25(范围0.5～2)，全脑剂量30 Gy，同时局部追量至40 Gy。整体MST为8个月，GPA评分为0.5～1(n=11)的MST为5个月，GPA评分为1.5～2(n=13)的患者MST 为12个月，均无大于2级的急性或晚期毒性，结论是IMRT技术在RPA Ⅲ级1～3个BM患者中是可行的，无明显治疗相关毒性，局部放射剂量可提高到40 Gy。Wang等[46]2014年发表了一项回顾性研究，共纳入32例不超过4个转移灶的脑转移瘤患者，接受全脑30 Gy/15F同时局部加量至50 Gy的SIB-IMRT，同期口服75 mg/(m2·d)的TMZ，放疗后继续TMZ辅助治疗2～6个周期[口服TMZ 150～200 mg/(m2·d)]，连续5 d，28 d为一治疗周期；结果发现3例患者完全缓解，9例患者部分缓解，15例患者病情稳定，客观反应达到37.5%，中位OS为8.0个月，中位进展时间为5.5个月。常见的治疗相关不良反应(≤2级)包括恶心、呕吐和虚弱，3级或更严重的血液学毒性很少见，无严重的神经认知功能障碍。该研究结论是SIB-IMRT联合TMZ治疗脑转移瘤耐受性良好，与RTOG 9508随机试验相比，总体生存率略有提高[46]。

3.2 IMRT对认知功能的影响 为了降低常规WBRT对海马干细胞的杀伤， RTOG 0933 Ⅲ期临床试验研究了脑转移瘤IMRT技术在完成WBRT的基础上限制海马剂量对神经功能的影响，患者采用IMRT计划限制海马区剂量，运用HVLT测试评估神经功能损伤，结果HVLT在4个月时下降7%，显著低于常规WBRT HVLT下降30%的历史数据，目前71%的放射肿瘤学家支持进一步验证海马保护的临床效应[47]。

2015年国内一项回顾性研究报道，共纳入了271例患者的933个脑转移灶，其中4例患者出现海马部位的转移，8.9%(n=24)的患者为海马周围5 mm内的转移灶，44.3%(n=120)的患者所有转移灶均位于海马周围15 mm之外，该研究表明海马周围5 mm内脑转移的发生率较低，91.1%的新发BM患者适合海马区保护性全脑照射。此外海马周围5 mm内出现BM的概率还与转移灶的总体积及转移灶的总个数相关，而与海马的体积无关，因此利用IMRT技术完成全脑照射的同时保护海马周围5 mm的范围是可行的[48]。

4 脑转移瘤的放疗联合其他治疗

4.1 放疗联合靶向治疗在BM中的应用 大量研究表明，阻断EGFR通路的靶向抑制剂能够增加肿瘤细胞的放射敏感性，提高放疗的疗效，其机制可能与抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、干扰细胞周期分布、延长DNA的损伤修复有关。已知EGFR突变或ALK重排的NSCLC具有更高的BM风险，EGFR抑制剂或ALK抑制剂与脑转移瘤放疗联合可起到放射增敏作用，同时放疗破坏血脑屏障帮助这些抑制剂渗透。为了优化治疗NSCLC脑转移的效果，靶向药物与放疗联合是一种有前景的治疗[49]。2018年NCCN指南建议，对于无症状BM患者如存在有效透过中枢的分子靶向药物时(如 NSCLC 患者 EGFR 突变、ALK重排，恶性黑色素瘤患者 BRAF 突变)，应先使用分子靶向药，而将脑部放疗推后。对有症状的患者则可先进行脑转移瘤手术或SRS或WBRT，而后选择有效的分子靶向药物，其中较小体积转移灶的患者优先建议SRS治疗，以避免WBRT导致的认知能力下降。

4.2 放疗联合免疫治疗在BM中的应用 最近已证明，辐射可通过CD8型T细胞来浸润和刺激肿瘤抗原呈递，诱导免疫细胞死亡，放疗与免疫治疗联合还可能具有远隔效应，即在照射野外的抗肿瘤作用[37, 50-51]。目前放疗联合免疫治疗，特别是SRS与免疫检查点抑制剂的联合使用，非常受到学术界关注。主要从两个方向着手，一是促进肿瘤抗原识别和呈递，利用GM-CSF、FLT3配体、TOLL样受体激动剂来促进树突状细胞成熟、增殖；二是消除肿瘤微环境中的免疫抑制因素，利用免疫检查点抑制剂，如CTLA-4单抗、PD-1/PD-L1单抗等，此外还有TGF-β抑制剂[52]。目前这些联合治疗的研究大多在黑色素瘤脑转移中进行，如SRS联合伊匹单抗治疗黑色素瘤脑转移，也有报道PD-1单抗与SRS联合。2018 年NCCN指南建议，对原发肿瘤有有效免疫治疗药物的无症状脑转移瘤患者(如恶性黑色素瘤BM患者)，在放疗前可尝试先行免疫治疗，而将脑部放疗延迟。最近也有一些回顾性研究显示，免疫治疗之前或同时联合，比免疫治疗之后实施SRS的疗效要好。

4.3 放疗联合化疗在BM中的应用 TMZ可透过血脑屏障，既往的体内外实验表明，除本身的细胞毒作用外，TMZ还可以增加放疗敏感性。目前国内外已有较多针对TMZ同步WBRT的疗效与安全性研究，结果表明同步放化疗组的客观缓解率明显优于单纯放疗组，而OS无显著延长，胃肠道、血液系统不良反应有不同程度增加，差异有统计学意义[53]。2018年NCCN指南建议，对存在有能有效进中枢的细胞毒药物的无症状脑转移瘤患者(如淋巴瘤BM患者等)，可先行细胞毒药物治疗，而将脑部放疗延迟。

5 结论与展望

脑转移瘤是肿瘤患者死亡的重要原因之一，由于预后不良和治疗方案选择有限，亟需开展更多的有效治疗策略探索，推动脑转移瘤的治疗进展。近年来，脑转移瘤的治疗变得越来越复杂和个体化，尤其是SRS、分子靶向药物及免疫治疗药物等的进步，使得脑转移瘤患者的生存时间越来越长。为了最大限度地提高患者的治疗获益，与WBRT相关的认知障碍风险意味着未来研究SRS的新前沿显得至关重要，如通过剂量递增优化治疗计划、分割方式选择及预防或减轻SRS毒性的治疗方案等。靶向治疗和免疫治疗针对BM患者也显示出不错的前景，并与新型放疗技术结合，正在推动脑转移瘤的治疗和预后快速发展。