基于多学科合作的卵巢癌精准诊治体系的应用和推广

狄 文 殷 霞 包州州

卵巢癌是严重影响女性健康的重大疾病，其病死率居妇科恶性肿瘤之首，晚期患者5年生存率仅30%，复发率高达70%～80%。造成这些不良预后的重要原因是卵巢癌发病隐匿、进展迅速，约2/3的患者在确诊时已属晚期，对于晚期卵巢癌患者的标准治疗模式是手术加铂类为主的化学治疗（以下简称化疗）。鉴于卵巢癌独特的生物学行为，缺乏特异性的治疗靶点、有效的预后评估模型和个体化的诊疗模式，同时，人口老龄化的社会现状，存在内、外科合并症的卵巢癌患者逐渐增多，卵巢癌复发病例、疑难病例、罕见病例也伴随增加等原因，临床上部分卵巢癌患者难以根据国际指南或专家共识进行诊治，也由此导致卵巢癌患者的5年生存率近30年并无突破性进展。基于这些亟待解决的重点难点问题，上海交通大学医学院附属仁济医院（以下简称仁济医院）妇科肿瘤研究团队（图1）十余年来致力于建立多学科合作（MDT）的卵巢癌精准诊治模式，召集相关科室的专家，在标准化诊疗规范的指导下，评估患者的病情，制定个体化、权威性的治疗方案，使患者能够在最短时间内获得最合理、有效的治疗。通过基础与临床间的密切结合和转化研究，提高疗效，改善卵巢癌患者的生存预后。

图1 仁济医院妇科肿瘤研究团队主要成员合影

仁济医院妇科肿瘤研究团队从卵巢癌“诊断-治疗-预后”各个关口进行全方位突破研究。在卵巢癌诊断方面，通过建立妇科肿瘤MDT诊治中心，构建新型功能影像学评估模型，并建立完善卵巢癌的分子分型体系等，提高了卵巢癌早期诊断的准确性；依托综合性医院的多学科资源优势，在上海市率先建立多学科MDT妇科肿瘤综合诊治中心，以“攻坚疑难复杂、实施精准诊治、制定一站式诊疗方案”为目标，通过MDT和创新技术的应用明显改善了疑难复杂卵巢癌患者的预后。目前，仁济医院MDT妇科肿瘤诊治中心的疑难复杂妇科肿瘤占比居上海市第一，疑难复杂恶性肿瘤患者年收治率高达35%，其中有内、外科合并症的恶性肿瘤患者占60%以上。仁济医院MDT妇科肿瘤诊治中心的成立，简化了疑难复杂卵巢癌患者的就诊流程，其中95%的患者因MDT方案诊治获益，手术切净率和术后并发症均得到明显改善。依托于MDT妇科肿瘤的诊治平台，仁济医院妇科肿瘤研究团队进一步与影像科深入合作，首次将MRI功能成像应用于妇科肿瘤，建立了卵巢癌功能影像学评估新模式，显著提高了诊断准确性。268例卵巢肿瘤患者的诊断灵敏度为0.935，特异度为0.966，较传统 MRI成像模式的灵敏度提高了10%～20%。除加强临床多学科间的协作诊治外，仁济医院MDT妇科肿瘤诊治中心也与基础研究部门合作，以促进基础与临床间的密切结合和转化研究。上海市妇科肿瘤实验室联合仁济医院的上海市肿瘤研究所、干细胞研究中心，在国际上首次提出卵巢癌的免疫分型指标，完善卵巢癌的分子分型体系，该体系可准确预测卵巢癌免疫治疗的疗效和评估预后。

在提高卵巢癌早期诊断准确性的基础上，仁济医院MDT妇科肿瘤诊治中心加强对卵巢癌新型治疗模式的探索，其中免疫治疗和靶向治疗是当前有望突破传统卵巢癌治疗模式的两大热点领域。在卵巢癌的免疫治疗方面，仁济医院MDT妇科肿瘤诊治中心在国际上首次提出“卵巢癌免疫治疗窗口期”的概念，即在化疗后12～14 d，该免疫重建期为最佳免疫治疗策略提供了窗口期的依据。Nature Reviews Clinical Oncology杂志将该成果作为重点报道，同时，癌症免疫治疗的先驱者Coukos教授在全球影响因子最高的医学期刊CA：A Cancer Journal for Clinicians中对仁济医院妇科肿瘤研究团队的研究成果表示肯定。在靶向治疗方面，仁济医院MDT妇科肿瘤诊治中心发现新型靶向药物BET（bromodomain and extra terminal protein）抑制剂在不同类型的卵巢癌细胞株中和人源肿瘤异种移植（PDX）动物模型中均发挥了显著的抗卵巢癌作用，BET抑制剂和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂联合应用有望成为卵巢癌的有效治疗策略。在开发新型靶向药物的同时，仁济医院妇科肿瘤研究团队致力于提高靶向药物的疗效，制备高效、低毒的纳米靶向药物，突破化疗耐药瓶颈。目前，本研究团队已成功制备了4个具有临床应用前景的卵巢癌纳米靶向药物，将卵巢癌的治疗效果提高了4倍，肾脏毒性降低41%～66%。该研究成果获得发明专利1项，有3篇相关研究报道发表于该领域的权威期刊Biomaterials。

在卵巢癌预后方面，仁济医院妇科肿瘤研究团队通过发现预后相关新靶点、建立预后模型，进一步量化评估卵巢癌患者的生存预后。在国际上首次提出血管内皮生长因子（VEGF）依赖性基因分析评分系统，该评分系统已经在国际癌症基因组图谱（TCGA）316例卵巢癌患者中得到有效验证，其可准确、有效地筛选适合靶向药物贝伐单抗治疗的卵巢癌患者，可作为卵巢癌预后分析的独立指标。另外，仁济医院妇科肿瘤研究团队率先提出卵巢癌免疫分型标志物，完善卵巢癌分子分型体系，准确预测卵巢癌免疫治疗疗效和评估预后。

近十余年，仁济医院妇科肿瘤研究团队在卵巢癌的诊治方面取得了系列显著成果，同时带动了整个学科的发展和团队建设，创建了上海市妇科肿瘤重点实验室，聚焦卵巢癌个体化综合诊治、肿瘤发生和演进机制、肿瘤免疫调节研究等方向进行研究，培养了博士后4人，博士37人，硕士38人，上海市优秀毕业生、上海交通大学优秀毕业生共17人，同时还培养了国家杰出青年、上海市领军人才、优秀学科带头人、上海市启明星等各类人才；连续6年主办浦江妇科肿瘤国际论坛、东方妇产科学论坛等学术会议，打造出国际品牌效应，提升了仁济医院妇产科在全国的影响力，吸引全国不同地区的医护人员前来进修学习，来自18个省、市、自治区三级医院的进修人员比例达61%；近5年来，本研究团队发表卵巢癌诊治方面的论文50余篇，其中部分研究成果被Nature系列期刊作为亮点、重点报道。

综上所述，仁济医院妇科肿瘤研究团队通过率先建立妇科肿瘤MDT诊治中心使疑难复杂卵巢癌的“诊断－治疗－预后”的一体化诊治体系的规范实践具备了实体平台的依托，通过建立功能影像学评估模式提高了卵巢癌早期诊断的准确性，通过提出“卵巢癌免疫治疗窗口期”推动了传统化疗方案与免疫治疗相结合的协同治疗模式，通过首次构建VEGF依赖性的基因（VDGs）评分模型为筛选适合靶向药物治疗的卵巢癌患者提供了量化依据，通过各个关口的突破研究和整合应用极大地提高了疑难病的综合诊治水平和晚期卵巢癌患者的5年生存率。同时，仁济医院妇科肿瘤研究团队通过加强成果的推广应用，让更多的临床医师更新理念，更多的卵巢癌患者获益。目前，基于MDT的卵巢癌精准诊治体系的应用已经在全国15个城市的30家医院进行了推广和临床应用，取得了良好的效果，有力推动了中国卵巢癌诊治模式、基础与临床研究的发展。