精细化创面管理关键技术的研究与应用

夏照帆 肖仕初 朱世辉 唐洪泰 纪世召 罗鹏飞 郑勇军 王光毅 陈郑礼 马 兵

1 立项背景

烧伤、创伤是平时和战时极常见的一种损伤，是导致青壮年死亡的首位原因，其发病率和疾病负担位居各类疾病之首。在上海等发达地区，生活意外、工业事故、恐怖袭击等突发灾难性事件的发生风险更高，其中火灾、交通事故的发生率远高于全国平均水平，因此对烧创伤的救治面临着更大的挑战。

创面管理是烧伤和创伤救治的根本，也是决定救治成功与否的关键。良好的创面管理不但可缩短创面裸露时间，加速组织愈合，改善愈合质量，降低畸形残疾的发生率，还可显著降低创面感染的风险，减轻烧伤或创伤后应激障碍，减少重要脏器并发症等致死性事件的发生，从而全面提高危重烧伤和创伤伤员的救治成功率及其生存质量。因此，创面管理已成为医学领域重点关注的难点和热点，被WHO列为急重症和外科领域工作清单的首项任务，同时也被纳入我国中长期科技发展支持的重点对象。

目前创面修复存在的主要问题是修复技术本身创伤大、损伤多而重，易造成医源性损伤；换药等操作导致的疼痛反应和心理应激常常被忽视；片面追求愈合速度和愈合率。这种粗放型创面管理的具体表现包括以下几点。①依赖医师主观粗略判断烧伤、创伤的面积和深度，缺乏科学的客观性数据。创面清创易造成正常组织损伤。② 大面积创面换药的“切肤之痛”等强烈应激常对患者造成严重的“二次打击”和心理创伤。③ 常规皮片移植技术的存活率不稳定、扩展比例有限，严重影响创面的愈合速度和愈合质量。④缺乏高效的修复材料和修复技术诱导创面局部再生，内源性修复水平低下。⑤ 大面积深度创面的修复仍面临“无米之炊”的困境，“拆东墙补西墙”式的传统模式常造成“新伤代替旧伤”。因此，如何建立精细化的创面管理新策略、新技术，精准、微创化修复创面，对降低致畸致残率、挽救伤员生命具有重要意义。

2 项目创新点

本项目在精细化创面管理的关键环节上实现了多点突破，显著减少了创面修复过程中的次生损伤，提高成批（危重）烧伤和创伤的救治能力和救治质量。具体内容包括精准评估与微创手术、无痛换药、重建组织再生微环境、优化微型皮移植技术和微型组织工程皮肤5个方面。

2.1 精准评估与微创手术 其意义在于提高愈合质量，减少医源性损伤。本科室与理工科专家合作，研制出国内首个创面三维精准诊断系统，国际医学专家评价“这是一种客观性强、精准度高的创面诊断系统，优于常规的九分法和手掌法，具有显著的临床价值”。本科室成功实施了国内首例“水刀”清创手术，克服了传统切痂或削痂技术“难以把控深度”的问题。

2.2 无痛换药 可减轻疼痛造成的应激，避免患者产生心理损伤后遗症。率先建立自控式氧化亚氮（N2O）吸入镇痛、虚拟现实缓解焦虑、程序化药物镇痛等个体化方案，牵头开展多中心临床随机对照研究，显著减轻由创面换药导致的切肤之痛，降低严重烧伤后的创伤后应激障碍发生率。

2.3 重建组织再生微环境 可诱导局部再生，显著提高创面自愈能力。本科室构建了连接黏附分子A（JAM-A）高表达的间充质干细胞，其能够增强干细胞局部归巢和分泌生长因子的能力；构建了基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α）高表达成纤维细胞-微粒羊膜复合体，是一种可以局部应用的智能化干细胞捕获技术；构建了氧自由基敏感的趋化因子缓释纳米粒，是一种全身应用的智能化干细胞捕获技术；构建了“创可贴”式细胞膜片，临床观察显示其能够显著促进难愈创面上皮化、缩短创面愈合天数。

2.4 优化微型皮移植技术 可显著提高大面积深度创面皮片移植的存活率，减少由瘢痕导致的畸形残疾。本科室发明了定向漂浮微粒皮移植技术，使微粒皮有效着床率由83%提高至95%；证明了在混合微型皮移植模式下，异体真皮层可被受体接纳，使异体皮由暂时性覆盖物转变为永久性植入材料；建立了微型皮移植联合负压封闭引流技术，解决了创面局部引流差、易感染和需反复换药等难题。

2.5 微型组织工程皮肤 创新性提出“微型组织工程皮肤”的概念和原理，研制出微型组织工程皮肤，为创面修复提供高生物学活性的皮源，为避免传统的“拆东墙补西墙”植皮模式提供新思路。首次研发了兼具局部免疫炎性反应调控和真皮重建功能的组织工程化羊膜微粒，进一步模拟niche微环境同步完成种子细胞快速扩增与“微型皮肤”的体外构建，具有节省操作时间、细胞活性高和扩增比例大等优点，可修复全层皮肤缺损的创面，为促进器官型皮肤替代物向临床转化应用提供了新策略。

3 具体成果

本项目先后发表论文56篇，他引527次，被科学引文索引（SCI）收录25篇。获专利授权14项，其中发明专利授权9项。主编专著5部，其中两部被分别指定为全国烧伤专科培训教材和军事医学本科教材。主办全国和国际学术交流28次，主题报告23次。本项目组牵头成立了中国人体修复技术和材料创新联盟，获2017年中国产学研合作促进会“军民融合奖”。通过各种形式向全国32个省市160余家医院推广新技术和新理念。多次承担国家和上海市突发成批烧伤和创伤事件应急救援任务，新技术和新理念已在300余次突发灾难性事件烧伤和创伤救治中发挥积极的作用。《科技成果鉴定》评价本项目的创新成果“对提高严重烧伤和创伤的整体救治水平具有重要意义”。

4 完成团队简介

长海医院烧伤科/烧创伤中心是国际知名、国内一流的烧创伤外科中心，是中国烧伤外科的发源地和专业技术骨干培训基地之一，是国际烧伤学会执行委员单位、国家重点学科、国家211工程重点建设学科、国家临床重点专科、国家组织工程研究与开发基地、国家首批硕士/博士学位授权点和临床博士后流动站。同时也是上海市“重中之重”医学重点学科、上海市医学领先专业重点学科、上海市烧伤外科临床质量控制中心、上海市烧伤急救中心、全军烧伤研究所、全军烧伤休克与器官损伤防治重点实验室、长海-威克（美国）烧创伤中心。学科名列中国最佳专科排行榜（复旦版）和中国医院科技影响力专科榜全国第2名。学科带头人夏照帆教授是中国工程院院士，是教育部“长江学者奖励计划”特聘教授（烧伤外科专业首位），国家杰出青年基金获得者（烧伤外科专业首位），第十三届全国政协委员。其所带领的团队是国家教育部创新团队（图1），担任国家级学会副主任委员以上共14人次，学术期刊主编、副主编共12人次，入选国家、省部级/军队人才计划19人次；团队累计获国家科技部支撑计划专项、国家卫生健康委员会科研专项、国家自然科学基金重大国际合作项目和重点项目、军队后勤科研重大专项等科研基金69项，累计获得国家科技进步奖8项，其中一等奖2项、二等奖4项，省部级和军队科技奖励一、二等奖15项。

图1 上海长海医院烧伤科团队

5 获得国家资助项目和专利

5.1 国家资助项目（课题）和编号 国家科技支撑计划（2009BAI87B00）、国家自然科学基金国际合作基金（81120108015）、上海市“重中之重”重点学科建设项目。

5.2 国家专利 自动捕获内皮祖细胞促进血管化的皮肤替代物及其构建方法（ZL201010271002.6），模拟表皮干细胞生长niche微环境的羊膜微载体及其皮肤替代物（ZL201110448123.6），含基底膜的组织工程皮肤替代物及其构建方法（ZL201010271010.0），负载羊膜固有干细胞的冻存活性羊膜微粒及其条件培养基与应用（ZL201510435208.0），一种快速即时分离人皮肤表皮细胞、黑色素细胞和成纤维细胞的装置及方法（ZL201410475101.4），一次性便携式负压创面治疗系统（ZL201310314870.1），用于战创伤的便携式负压封闭引流装置（201418002798.4），适于战时烧、创伤的创面植皮的皮片制备装置（201418004118.2），适于战时烧、创伤的创面植皮的切皮装置（201418004117.8），可重复利用的清创水刀刀头系统（ZL201620095685.7），新型微粒及快速制皮器械（ZL201620251077.0），一种压力可视型创面渗液管理敷料（ZL201620139210.3），一种上肢撑开器（ZL 201520033777.8），一次性便携式负压伤口治疗套装（ZL201320445571.7）。