高尿酸血症与早发冠心病的相关性研究进展

陈永俊，郝应禄，李燕萍

(云南省玉溪市人民医院心内科，云南 玉溪 653100)

尿酸是人体摄入的外源性富含嘌呤的食物以及内源性核蛋白分解代谢的终产物，主要在肝脏、肠道以及其他组织(肌肉、肾脏、血管内皮细胞)由黄嘌呤氧化酶连续氧化降解生成[1]。尿酸微溶于水，在血中溶解饱和度有限，最大溶解饱和度为416 μmol/L，超过此浓度会出现结晶并沉积。高尿酸血症是指嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄障碍引起血尿酸水平超过正常值所致的疾病。对于成人，高尿酸血症定义为正常嘌呤饮食状态下男性空腹血尿酸≥416 μmol/L(70 mg/L)，女性≥357 μmol/L(60 mg/L)[2]。流行病学资料显示，我国高尿酸血症的患病率达13%[3]。

近年来，心血管疾病的发病率和病死率呈年轻化趋势。研究表明，多种代谢因素(如高脂血症、代谢综合征、高尿酸血症等)与冠心病的发生、发展相关，其中高尿酸血症作为早发冠心病的危险因素已逐渐被人们所重视。高尿酸血症对心脑血管影响越来越严重，与心血管事件的发生密切相关，严重地威胁着人们的健康。现对高尿酸血症与早发冠心病的相关性研究进展进行综述。

1 早发冠心病的流行病学及定义

目前冠心病已成为危害人类健康、导致患者死亡的全球最主要的心脑血管疾病之一。研究显示，2016年我国冠心病患者已达1 100万，每年死于冠心病的患者超过100万，其中35～55岁男性冠心病患者死亡人数增加最为显著[4]。研究显示，我国冠心病的发病年龄较20世纪80年代提前10岁[5]，呈现年轻化的趋势。一项针对北京地区25～45岁人群急性冠心病事件发病情况的调查显示，急性冠心病的病死率高达26.0%(906/3 489)，其中90%的患者在入院之前死亡[6]。成人高胆固醇血症查出、评估和治疗专家委员会将冠心病的发病年龄男性≤55岁、女性≤65岁定义为早发冠心病[7]。早发冠心病是冠心病的一种特殊类型，起病较急，临床多表现为急性冠状动脉综合征，症状不典型，发病率和病死率高[8]。早发冠心病对患者生活质量、预后、劳动力等方面的影响远大于老年冠心病，其年轻化趋势不仅给社会劳动力和生产力造成极大的损失，还增加了家庭和社会的医疗费用和经济负担[9]。

2 高尿酸血症与早发冠心病的关系

中青年人群中吸烟、肥胖、暴饮暴食、饮食偏咸、酗酒、运动量少、熬夜等生活不良习惯越来越普遍，心血管风险事件日趋增加。性别、吸烟、肥胖、高血压、糖尿病、高脂血症、早发冠心病家族史以及三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血红蛋白、纤维蛋白、代谢综合征是早发冠心病的传统危险因素[10]，其中性别、吸烟、总胆固醇、LDL-C、纤维蛋白原、血清尿酸是影响青年冠心病发病的主要危险因素[11]。随着研究的深入，一些非传统危险因素也先后被发现，如同型半胱氨酸、血尿酸等，高尿酸血症与冠心病的关系日益受到关注。高尿酸血症是冠心病的重要危险因素，其水平已成为预判冠心病发生的重要指标之一[12]。血尿酸水平升高能促进动脉粥样硬化的发生、发展，是早发冠心病的危险因素之一。在一项针对18～35岁非吸烟人群的研究显示，冠心病组中高尿酸血症的比例和血尿酸水平均高于非冠心病组，高尿酸血症与35岁以下非吸烟人群中冠心病的发病显著相关，高尿酸血症组相对于血尿酸水平正常组，冠心病的发生风险增加84.6%。高尿酸血症是冠心病的独立危险因素[13]，在临床工作中可通过检测早发冠心病患者的血尿酸水平，综合评估冠状动脉病变的严重程度，从而预防和减少早发冠心病患者心血管事件的发生。

2.1高尿酸血症引发早发冠心病的可能机制 研究发现,大部分早发冠心病患者的动脉粥样硬化斑块内富含大量的脂质泡沫细胞,粥样硬化斑块以脂质成分居多，纤维成分较少，纤维帽较薄，因发展快、易破裂而称为易损斑块[14]。早发冠心病主要表现为急性冠状动脉综合征。炎症反应激活、氧化应激增加可导致冠状动脉内皮损伤，继而出现易损斑块破裂，加之血小板异常激活和血液高凝状态，导致冠状动脉内血栓形成，冠状动脉发生完全性或不完全性闭塞，或伴有冠状动脉血管痉挛，进而引发急性冠状动脉综合征[15]。

人冠状动脉粥样硬化斑块中存在尿酸成分，且斑块严重程度与血尿酸水平显著相关。关于血尿酸升高加重早发冠心病的确切机制尚不明确，可能与以下因素有关。

2.1.1血管内皮功能障碍 血管内皮损伤是动脉粥样硬化的起始因素，正常情况下，内皮生长因子可使血管内皮细胞产生一氧化氮,保护血管内皮功能。但血尿酸可降低一氧化氮的生物利用度，并通过提高精氨酸酶的活性，减少内皮细胞一氧化氮合酶的磷酸化[16]。当血尿酸升高时氧自由基生成增多，一氧化氮生成减少、活性降低，血管内皮功能紊乱，破坏内皮依赖性血管舒张。此外，血尿酸在血液中的溶解度低，高尿酸状态时形成大量尿酸盐，沉积在冠状动脉血管壁上，直接损伤动脉内膜，引起内膜炎症反应[17]，刺激血管平滑肌细胞增生，促进血栓形成，诱发和加重动脉粥样硬化。当高尿酸血症合并其他危险因素时可进一步加剧血管内皮损害[18]。

2.1.2诱发冠状动脉内血栓形成 嘌呤代谢可促进血栓形成，血尿酸升高可导致血液黏度增高，尿酸盐结晶可引起炎症反应，使内皮细胞合成和释放内皮素、纤溶酶原激活剂抑制因子及其他凝血因子增多，提高血小板的活性，激活凝血系统，促进血小板黏附并聚集于血管壁，从而促进冠状动脉内血栓形成，激活单核细胞趋化蛋白1，促进动脉粥样硬化形成[19]。另外，高尿酸血症时，尿酸盐结晶可激活血小板，而血小板可释放多种细胞因子，加剧血小板的聚集，从而诱发冠状动脉粥样硬化，加重冠状动脉缺血。急性冠状动脉综合征发生时,因易损斑块破裂致血小板聚集及血栓形成，加重心肌缺血、缺氧，导致心肌能量代谢障碍,ATP分解增加，产生过多的黄嘌呤和次黄嘌呤，使血尿酸水平升高。恶性循环加剧冠状动脉病变的程度。

2.1.3促进动脉粥样硬化形成 血尿酸水平升高可引起血脂和载脂蛋白代谢异常，导致LDL-C大量堆积。血尿酸可促进LDL-C的氧化和脂质的过氧化，导致氧自由基生成增加，加重动脉粥样硬化形成；另外，高尿酸血症合并胰岛素抵抗时，纤溶酶原激活物抑制因子增高导致纤溶系统紊乱，血液高凝，形成血栓，加重动脉粥样硬化的发展，促进急性冠状动脉综合征的发生[20]。

2.1.4引起高血压 高尿酸血症可刺激肾素，激活肾素-血管紧张素系统，促进管壁炎性细胞浸润，导致血管平滑肌细胞增殖、肥大；尿酸盐可使肾小管间质发生炎症和纤维化；血尿酸升高刺激趋化因子和炎性标志物，如高敏C反应蛋白、白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素10、白细胞介素18、内皮素1、肿瘤坏死因子α的分泌，导致炎症反应，加重高血压，诱发动脉粥样硬化[2]。有研究表明，尿酸可穿透细胞膜对细胞内的生理活动、氧化代谢反应产生破坏性影响，引发炎症反应[21]，增加斑块的不稳定性。炎症反应在动脉粥样硬化中起着重要作用。

早发冠心病患者血尿酸水平升高时可能通过以上途经最终导致心血管事件的发生，但高尿酸血症是否可作为早发冠心病心血管事件发生的独立危险因素，目前尚无统一结论，其原因可能是无法排除血尿酸水平升高与其他传统因素的协同作用。

2.2高尿酸血症与早发冠心病关系的临床研究 冠心病是多种机制、多种危险因素共同参与作用的复杂病变。血尿酸水平与冠心病之间存在着较为复杂的关系。1951年Gertler等[22]率先提出血尿酸与心血管疾病之间可能存在着错综复杂的关系。研究表明，高尿酸血症是冠心病的独立危险因素，是冠心病全因死亡率及心血管事件的独立预测因子[2]。Kajikawa等[23]研究显示，血尿酸水平的升高与冠状动脉病变严重程度相关，是急性冠状动脉综合征的危险因素之一。一项纳入607例的前瞻性队列研究显示,血尿酸每增加10 mg/L，心血管疾病的病死率升高12%[24]。

随着人们生活水平的改善和饮食结构的改变，血尿酸水平与早发冠状动脉事件的相关性越来越受到人们的关注。血尿酸水平越高，发生心血管事件的风险越大。Tatli等[25]研究表明，血尿酸的水平与年轻冠状动脉疾病患者(<35岁)的患病率呈正相关。李小华等[26]的研究指出，随着血尿酸水平的升高，心血管事件的发生率也逐渐增加，高尿酸血症是心血管疾病的危险因素，早发冠心病患者的血尿酸水平与性别、高血压史、血脂异常相关。林杰[27]针对164例经冠状动脉造影确诊为早发冠心病患者的研究显示，早发冠心病组患者血尿酸的水平较对照组明显升高(P<0.05),排除其他因素后,高尿酸血症与早发冠心病仍呈正相关,表明高尿酸血症是早发冠心病的独立危险因素。沙璐琳和刘和俊[28]的研究显示，相对于稳定型心绞痛组和正常对照组，急性心肌梗死组和不稳定型心绞痛组血尿酸的水平明显升高，且急性心肌梗死组亦明显高于不稳定型心绞痛组(P<0.05)；早发冠心病患者中多支病变组和双支病变组血尿酸水平明显高于单支病变组，且多支病变组明显高于双支病变组(P<0.05)。一项针对急性冠状动脉综合征患者血尿酸水平与主要心血管事件相关性的研究显示，血尿酸水平与性别、体质指数、高血压、HDL-C、三酰甘油、代谢综合征、肾小球滤过率密切相关；多元Logistic回归分析显示，入院时血尿酸>60 mg/L的患者住院死亡风险(OR=2.9，95%CI1.4～6.1，P=0.005 7)和新发急性冠状动脉综合征风险显著增加(OR=3.2，95%CI1.5～6.8。P=0.003 3)，校正(年龄、性别、体质指数、肾小球滤过率、代谢综合征、急性血运重建以及种族)后得到的结果亦相同；血尿酸水平与住院病死率呈正相关[29]。Dai等[30]对45岁以下早发冠心病患者的研究显示，随着血尿酸水平的升高，高血压和高脂血症的患病率、三支血管病变、心力衰竭以及左心室、左心房、右心室扩大的发生率均显著增高(P<0.05)，控制潜在的混杂因素后，多因素Logistic回归分析显示，血尿酸>80 mg/L与早发冠心病患者 3支血管病变、心力衰竭和左心室肥大独立相关，血尿酸水平较高可能在早发冠心病心功能不全和严重程度方面起重要作用，血尿酸>476 μmol/L时，3支病变发生风险增加(OR=2.345，95%CI1.335～4.119)。一项针对绝经前女性血尿酸水平与冠心病的研究显示，血尿酸水平与冠心病的发生显著相关(P=0.013)，且高尿酸血症是冠心病的独立预测因子[31]。但Zand等[32]的研究认为,血尿酸水平与早发冠心病无独立相关性，也无性别差异。血尿酸对早发冠心病的影响可能与其他心血管危险因素(如遗传倾向)协同作用，增加动脉粥样硬化的严重程度，导致心血管事件的发生。

3 小 结

早发冠心病起病急，粥样硬化斑块多不稳定，易破裂，一旦发生急性冠状动脉综合征事件,预后较差。血尿酸水平与早发冠心病患者心血管风险密切相关，高尿酸血症应引起高度重视，尤其是伴有超重、肥胖、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病家族史等心血管危险因素的患者。另外，也有研究对血尿酸水平与冠心病，包括早发冠心病的独立相关性表示怀疑。认为高尿酸血症对冠心病的作用是间接的，与其他危险因素有协同作用，并非独立危险因素[33]。因此，需要进一步研究证实。总之，对于早发冠心病合并高尿酸血症的患者需引起更多的关注，应尽早干预治疗,有效控制血尿酸的水平，对防止和延缓冠状动脉病变的发生、发展，减少心血管事件的发生有积极意义。