四川省新生儿促甲状腺素的季节变化与切值探讨

杨丽涓，欧明才，张 钰，胡 琦，周婧瑶，陈雪莲，苏星月

(四川省妇幼保健院，四川 成都610045)

先天性甲状腺功能减低症(CH)是由于先天原因导致甲状腺发育不良或甲状腺素合成障碍，引起患儿出现生长发育落后、智力低下等一系列临床症状，早期诊断和早期治疗对该病有良好的疗效[1]。CH的筛查主要以新生儿促甲状腺激素(TSH)水平作为先天性CH及亚临床CH的诊断依据[2]。研究表明，TSH水平不仅和性别、出生体质量、孕周、人种、地域、产妇年龄及产妇的碘营养状况等有关，也与新生儿出生季节有关[3]。每个实验室应对合适人群建立自己的切值和参考值范围[4]，同时建议CH筛查切值水平随季节变化进行合理调整，这样可提高筛查工作质量和筛查效率[5]。因此，本文根据该中心筛查结果进行TSH切值的季节性探讨，现报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象

标本来源于在四川省新筛中心筛查片区各市县区开展新生儿疾病筛查的机构，选取2015年1月至2016年12月共计536040例新生儿的TSH筛查数据作为研究对象。

1.2标本采集和递送

按照《2010年卫生部新生儿疾病筛查技术规范》的要求，在新生儿出生72 h后，在其足跟的内、外侧采血，滴于S&903滤纸片上，将血片悬空平置自然晾干(避免受潮 、污染 、烘烤 、阳光及紫外线晒射)呈深褐色后，装入塑料封口袋中密封，置于2-8℃ 冰箱保存，每周2 次快递到四川省新生儿疾病筛查中心实验室检测。

1.3仪器和试剂

试剂使用丰华公司提供的TSH测定试剂盒，仪器使用芬兰WALLAC公司提供的1420 Victor2D 型分析仪，振荡器使用丰华公司提供的FWZ-Ⅰ型微量振荡器，洗板机使用汇松提供的PW-960型全自动酶标洗板机。

1.4质控

每次实验均带有试剂盒提供的低、中两个水平的质控样品，质控结果均符合要求。每年参加卫生部临床检验中心干血片TSH室间质量评价，成绩合格。

1.5检测和确诊

实验方法为时间分辨免疫荧光分析法(DELFIA)，筛查切值采用本中心制定的8.0 μU/mL[6]。TSH水平初筛≥8.0 μU/mL为异常，经原始血片复查仍≥8.0 μU/mL为可疑阳性儿，召回复查后再次≥8.0 μU/mL即通知确诊；TSH水平初筛≥20.0 μU/mL亦为异常，经原始血片双孔复查仍≥20.0 μU/mL直接通知确诊，原始血片双孔复查8.0 μU/mL≤TSH水平≤20.0 μU/mL为可疑阳性儿，召回复查后再次≥8.0 μU/mL通知确诊。确诊采用电化学发光法检测静脉血血清TSH、T3、T4、FT3、FT4。TSH增高，FT4降低者，诊断为CH；TSH增高，FT4正常者，诊断为高TSH血症。

1.6分组

检测结果按照季节进行分组， 2、3、4月为春季组(根据节气特点)，5、6、7月为夏季组，8、9、10月为秋季组，11、12、1月为冬季组；将春季和冬季结果合并成为春冬季组，将夏季和秋季检测结果合并成为夏秋季组。

1.7统计学方法筛查数据应用SPSS 23.0软件进行统计分析，切值采用百分位数法确定。

2 结果

2.1频数发布

将536040例新生儿足跟血滤纸干血片TSH测定结果制成频数表，见表1。用矩法作正态性检验，TSH属偏态(正偏态)分布，将原始数据作对数变换后，仍然呈非正态分布。

表1 536040 例新生儿足跟滤纸干血片TSH测定值分布情况

2.2新生儿促甲状腺素水平的统计学指标

对于呈偏态分布的资料，宜采用中位数即P50值反映平均水平，用P99值反映其临界水平并以此确立切值。按照月份不同统计出相应指标，5-10月P99值较低，均在7.0 μU/mL以下，刚好为夏秋季，其它月份即春冬季P99值较高，见表2；按照分组统计出相应指标，见表3。使用Kruskal-Wallis 单因素 ANOVA检验比较春夏秋冬季TSH含量水平，差异有统计学意义(P<0.05)；使用Mann-Whitney U检验比较春冬季和夏秋季TSH含量水平，差异有统计学意义(P<0.05)，结合资料可以看出春冬季P99值明显高于夏秋季，因此应使用不同的切值。

表2 新生儿TSH水平的统计学指标(按月份，单位：μU/mL)

表3 新生儿TSH水平的统计学指标(按季节，单位：μU/mL)

2.3确诊患儿TSH测定值分布情况

在本次选取的时间段中，筛查536040例新生儿共确诊患儿256例，其中CH196例、高TSH血症60例， 患儿TSH测定值分布情况见表4。

表4 确诊患儿滤纸干血片TSH测定值分布情况

2.4不同切值的相关指标评价

本次选用的536040例新生儿标本均使用8.0 μU/mL作为切值。若春冬季使用其P99値8.2 μU/mL作为新切值，夏秋季使用其P99値6.3 μU/mL作为新切值，与原切值8.0 μU/mL进行相关指标比较结果见表5。

表5 不同TSH切值相关评价指标

3 讨论

3.1不同季节对新生儿先天性甲状腺功能低下症筛查的影响

①不同季节温度不同，冬季最低，春、秋季稍高，夏季温度最高，由于温度过高导致血片难于洗脱[7]，可能造成测出的促甲状腺素水平偏低，引起假阴性。②婴儿应激反应。婴儿出生30 min后，由于宫外温度较宫内低 ，受冷刺激TSH水平明显升高[8]，随着对宫外环境的适应，TSH水平于2-3 d后逐渐下降[9]。由于不同季节温度不同，其宫内外温度差也不同，可能造成TSH水平升高程度不同，下降程度也存在差异。即冬季温差最大，TSH水平升高多下降慢，检测结果值偏高；春、秋季次之；夏季温差最小，TSH水平升高少下降快，检测结果值偏低，但这一说法尚待研究证实。

3.2百分位数法的应用

本次测定的536040例新生儿足跟滤纸干血片TSH水平呈正偏态分布，宜使用百分位数法确定其切值，通常采用P99值作为切值。本资料研究结果显示，春、夏、秋、冬季TSH水平的P99値分别为8.4 μU/mL、6.3 μU/mL、6.1 μU/mL、7.9 μU/mL,全年的为7.4 μU/mL。使用Kruskal-Wallis 单因素 ANOVA检验比较春、夏、秋、冬季TSH含量水平，差异有统计学意义(P<0.05)，结合资料可以看出，春季与冬季切值较为接近，夏季与秋季切值较为接近，且春、冬季切值高于夏、秋季。将春季和冬季检测结果合并，得其P99値为8.2 μU/mL；夏季和秋季检测结果合并，得其P99値为6.3 μU/mL。使用Mann-Whitney U检验比较春冬季和夏秋季TSH含量水平，差异有统计学意义(P<0.05)，春冬季TSH含量水平高于夏秋季。因此，随着季节不同应使用不同的切值以减少漏诊率、降低假阳性率，一年制定两个切值较为合适，即低温切值和高温切值。

3.3TSH切值的建立

本中心此次测定标本均使用8.0 μU/mL作为切值，共确诊患儿256例，其中CH193例、高TSH血症63例。由表6可知，当春冬季使用8.2 μU/mL作为新切值时，其灵敏度相对于原切值8.0 μU/mL降低，虽然特异度有所升高，但将漏诊一名TSH初筛值为8.1 μU/mL的CH患儿，新生儿疾病筛查应以灵敏度高为主。当初筛结果高于制定的切值，便进行原始血片复查，虽然使用原切值多复查了267例标本，但其成本远低于抚养一名CH患儿的花费。因此，春冬季应继续使用8.0 μU/mL作为筛查切值。当夏秋季使用6.3 μU/mL作为新切值时，表6显示与使用原切值8.0 μU/mL灵敏度相同，但因夏秋季P99値低于原切值很多，可能存在漏诊情况而尚未发现，灵敏度的比较便失去了意义。夏秋季使用新切值将多复查1487例标本，其初筛阳性率由0.41%升高为1.00%，而春冬季初筛阳性率为1.10%,增加的复查数量可以接受。因此，为减少漏诊，夏秋季应使用6.3 μU/mL作为新切值。

综上，从本次研究来看，本中心TSH筛查切值存在季节和温度差异，春冬季宜使用低温切值8.0 μU/mL，夏秋季宜使用高温切值6.3 μU/mL。如此，能尽可能地减少漏诊，降低假阳性率，提高新生儿疾病筛查的质量，为中国新生儿出生缺陷的预防贡献一分力量。