p-AKT和PI3K与星形细胞瘤患者的临床病理学特征及预后的关系

付强 ，陈培培，李绍山，刘波，周庆九

(1.新疆医科大学第一附属医院神经外科；2.新疆医科大学第一附属医院临床营养科，新疆 乌鲁木齐 830054)

星形细胞瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤，约占神经上皮组织肿瘤的61.4%，此类肿瘤起源于神经上皮组织，属于胶质瘤的一种，是由星形细胞转化而来的具有特定形态的肿瘤，多发于大脑半球、小脑、脑干等部位[1]。临床研究指出，星形细胞瘤具有高侵袭性和浸润性，手术切除难以根治，复发率较高，其中的胶质母细胞瘤患者生存期均为14个月[2]，因而早期确诊及治疗对该病具有重要意义。星形细胞瘤传统病理诊断方式包括影像学、组织病理诊断等，其中影像学难以准确区分低级与高级病变，病理学诊断属于有创操作，且诊断时间较长，随着近些年分子生物学的发展，使星形细胞瘤的诊断与预后判断出现了新的变革[3-4]。磷酸化丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(p-AKT)在人体脑组织、心脏及肺组织中表达较多，肌酸肌醇3激酶(PI3K)能够通过激活AKT来达到诱发肿瘤细胞增殖、抑制其凋亡[5]。本文作者通过研究发现，p-AKT、PI3K的高表达与星形细胞瘤患者浸润深度、TNM分期、肿瘤分化程度、是否出现淋巴转移及患者生存期间存在相关性，可以通过对p-AKT、PI3K表达的检测来判断星形细胞瘤患者预后，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2017年1月于本院进行治疗的76例星形细胞瘤患者为研究对象，其中男性35例，女性41例，年龄26～72岁，平均年龄(41.06±1.59)岁，吸烟者36例，不吸烟者40例，TNM分期中I期患者31例，II期22例，III期23例，淋巴结转移49例，未转移27例。同时选择同期来本院体检的76例健康者的癌旁组织作为对照组，其中男性34例，女性42例，年龄27～74岁，平均年龄(42.12±1.23)岁。纳入标准：(1)纳入对象均经病理学诊断为星形细胞瘤；(2)病历资料齐全；(3)未接受放化疗治疗者；(4)未接受根治术者；(5)经院内委员会批准实施调研；(6)患者及其家属对本次调研过程、方法、原理清楚明白并签署知情同意书。

排除标准：(1)合并精神疾患者；(2)合并意识障碍者；(3)合并其他器质性疾病如冠心病、肺炎者；(4)合并凝血功能障碍者；(5)依从性较差者。

1.2 方法

取纳入对象星形细胞瘤部位及癌旁组织(距离癌变部位距离>5 cm)样本，使用10%的甲醛进行固定，而后石蜡包埋制作病理蜡块，使用苏木精-伊红进行染色处理，读取制作的样本蜡片，判断样本肿瘤类型、分化程度、浸润深度、是否出现淋巴结转移等；对制作的癌变部位及癌旁组织的切片进行免疫组化染色，使用光学显微镜对染色结果进行观察，结果由2名经验丰富的病理科医生进行读取，高倍视

野(×400)下随机选取5个视野，计算染色阳性细胞所占比例：≤10%为0分，11%～25%为1分，25%～50%为2分，>50%为3分；根据其染色强度进行评分：无着色为0分，浅黄色为1分，棕黄色为2分，褐色为3分；将两种分数相乘可以得到最终染色得分，其中p-AKT评分中位数为4分，PI3K评分中位数为6分，得分高于中位数记为高表达，低于中位数记为低表达[6]。

1.3 观察指标及评测标准

对癌变组织与癌旁组织p-AKT及PI3K表达阳性率进行比对，每次选取5个视野，得分进行平均计算，计算组织表达阳性程度；对癌变组织p-AKT及PI3K表达与癌组织浸润深度、TNM分期、肿瘤分化程度及是否出现淋巴转移相关性进行分析；对p-AKT及PI3K表达相关性进行分析；对p-AKT及PI3K表达与患者生存期关系进行分析。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 不同组织p-AKT及PI3K表达差异

经观察比较，癌旁组织p-AKT及PI3K表达阳性率明显低于癌变组织，对比差异有统计学意义(P<0.05)，具体数据见表1。

表1 不同组织p-AKT及PI3K表达差异[n(%)]

2.2 癌变组织p-AKT及PI3K表达与其临床病理关系

经分析对比，发现p-AKT及PI3K表达与患者癌变组织浸润深度、TNM分期、肿瘤分化程度及是否出现淋巴转移存在相关性(P<0.05)，具体数据见表2。

2.3 p-AKT及PI3K表达相关性分析

经相关性分析，p-AKT及PI3K的表达存在一定相关性(r=0.694，P=0.015)。

表2 癌变组织p-AKT及PI3K表达与其临床病理关系

2.4 不同p-AKT及PI3K表达与患者生存期比较

经评估对比，p-AKT高表达组患者的中位生存期为25.39个月，低表达组为33.68个月，两组比较差异有统计学意义(χ2=3.068，P=0.021)；PI3K高表达组患者的中位生存期为25.33个月，而低表达组中位生存期为26.43个月，两组比较差异有统计学意义(χ2=2.986，P=0.022)，具体数据见图1。

3 讨论

星形细胞瘤是最常见的神经上皮肿瘤，报道显示星形细胞瘤的发生率约占颅内肿瘤的13%～26%，占胶质瘤的21.2%～51.6%，星形细胞瘤具有高度的侵袭性，在机体内与正常脑组织的边界不清，因而手术治疗无法完全切除病灶，复发率较高，虽然近些年该病放射治疗、化学治疗取得了一定进展，但星形细胞瘤患者的中位生存期仍较短[7]。罹患星形细胞瘤的患者多因肿瘤对正常脑组织的挤压而出现头痛、呕吐、运动性肌无力、记忆力减退、意识混乱等症状，会严重降低患者的生活质量。近些年随着分子生物学的发展，有研究指出参与正常细胞分裂的一些中心体蛋白在肿瘤细胞中呈现高表达，多数学者分析认为这些蛋白与肿瘤细胞的增殖、侵袭、凋亡等事件具有一定相关性[8-9]，认为可以通过对这些分子的研究来对解释星形细胞瘤的发生、转移等过程。

p-AKT及PI3K均属于PI3K/AKT信号传导通路中的蛋白因子，该通路近些年是肿瘤研究的热门通路，已被证实在多种肿瘤组织中存在蛋白表达失调现象。Iuchi等[10]的研究指出，PI3K在星形细胞瘤中存在两种激活方式，一是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用，进而引发二聚体结构改变，二是直接活化自身，产生PIP3，PIP3与细胞内的AKT和PDK1相结合，进而促使AKT蛋白磷酸化，该机制已被Lastwika等[11]证实与非小细胞癌的发生具有重要关联，能够加快多种肺癌细胞的增殖、迁移和血管形成。而Neri Gómez等[12]的研究也指出，AKT是PI3K形成途径中的重要因子，活化的AKT能够磷酸化多种细胞激酶，从而起到调节细胞凋亡及蛋白质形成等过程的作用。于震男[13]通过研究指出，p-AKT及PI3K在人脑星形细胞瘤中均呈现过表达状态，同时与患者的预后存在较为密切的相关性，高表达患者生存时间要显著低于低表达患者，该学者认为p-AKT及PI3K与星形细胞瘤分化程度具有密切相关性，同时上述因子的高表达也是星形细胞瘤高侵袭性生长的机制之一。马建功[14]的研究也指出，AKT在星形细胞瘤中呈现高表达状态，非脑瘤组织中的阳性表达率仅为16.7%，而癌变组织中的表达阳性率高达53.2%，同时星形细胞瘤不同肿瘤分级间的AKT表达阳性率也存在差异，提示AKT与星形细胞瘤TNM分期相关。

本文作者通过设立实验组与对照组的方式，就p-AKT、PI3K与星形细胞瘤患者的临床病理学特征及预后的关系进行了探究，结果显示，星形细胞瘤癌组织中p-AKT及PI3K表达明显高于癌旁组织，p-AKT及PI3K表达与患者癌组织浸润深度、TNM分期、肿瘤分化程度及是否出现淋巴转移存在相关性。本文作者分析认为，其原因为p-AKT及PI3K属于介导癌细胞增殖、转移的重要因子，已有多项研究指出，p-AKT及PI3K与诸如肺癌、人支气管上皮细胞恶变等病理改变相关；此外，AKT还能够通过磷酸化p53蛋白来抑制细胞凋亡，促进细胞从G1期进展到S期，促进细胞增殖，从而加快癌细胞的转移[6]。赵军等[15]的研究也指出，AKT/PI3K转导通路能够参与肿瘤血管的形成，增加微血管的形成，因而对肿瘤的增殖也具有促进作用。

总而言之，p-AKT、PI3K的高表达与星形细胞瘤患者浸润深度、TNM分期、肿瘤分化程度、是否出现淋巴转移及患者生存期间存在相关性，可以通过对p-AKT、PI3K表达的检测来判断星形细胞瘤患者预后。