8p11骨髓增殖综合征进展至急性淋巴细胞白血病一例并文献复习

夏 园，李 勤，曾文前，吴正东，朱剑锋

（泰州市人民医院，江苏 泰州 225300）

8p11骨髓增殖综合征（8p11 myeloproliferative syndrome，EMS），即由定位于染色体8p11的成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）基因重排引起的正常造血细胞恶性转化，是一种非常罕见的侵袭性血液系统肿瘤。其在2016年版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中被命名为“伴FGFRI重排的遗传易感性髓系/淋巴细胞系肿瘤”，归类于“伴嗜酸粒细胞增多和基因重排的髓系/淋巴细胞系肿瘤”[1]。临床上通常表现为嗜酸细胞增多、淋巴结肿大、短期内进展为急性白血病，基因检测可发现FGFR1重排。本院收治一例以中性粒细胞升高为首发表现、短期内进展为急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）的患者，现将该病例报道如下，并结合文献，对EMS的临床表现、发病机制、分子病理特征以及诊治方案进行讨论，以加强对该疾病的认识。

1 病例资料

患者，女，69岁，既往体健，个人史、家族史无特殊。患者因“发现白细胞明显升高1天”于2019-03-21入我科。患者入院前2周无明显诱因下出现咳嗽，以干咳为主，间歇性发作、夜间为著，就诊于我院呼吸科门诊，查血常规：血红蛋白124 g/L，白细胞计数56.76×109/L，中性粒细胞计数48.99×109/L，淋巴细胞计数4.16×109/L，单核细胞计数3.05×109/L，嗜酸粒细胞计数0.27×109/L，嗜碱粒细胞计数0.29×109/L，血小板计数411×109/L。C反应蛋白＜0.499mg/L。为进一步诊治，以“白细胞增多”收住血液科病房。入院查体：神志清，精神可，无贫血貌，皮肤黏膜无瘀点、瘀斑，巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未及肿大，胸骨无压痛，肺部听诊呼吸音增粗，未闻及明显干湿性啰音，心音听诊无异常，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢无明显水肿。入院后查外周血涂片：中幼粒细胞3%，晚幼粒细胞4%，杆状核粒细胞19%，分叶核粒细胞61%，成熟单核细胞6%，成熟淋巴细胞7%。骨髓细胞形态学：骨髓增生极度活跃；粒系增生极度活跃，占83%，比例明显增高，以中晚幼粒及以下阶段为主，形态正常；红系增生极度活跃，占9%，比例相对减低，以中幼红阶段为主，形态正常；全片见巨核细胞＞200只，形态正常，血小板散在成簇易见；未见其他异常细胞。骨髓细胞染色体核型分析：46，XX，t（8；22） （p11；q11）。白血病相关融合基因：未检测到BCR-ABL（P210、P190、P230）及其他43种融合基因转录本。骨髓增殖性肿瘤组套：JAK2 V617F、JAK2 exon12、CALR exon、MPL exon10、CSF3R exon14突变均阴性。荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）：FGFR1重排阳性。痰培养检出肺炎克雷伯杆菌。肝肾功能、出凝血、肿瘤标志物、尿粪常规、心电图、上腹部MRI、胸部CT等均未见明显异常。诊断为：8p11骨髓增殖综合征，呼吸道感染。予抗感染、止咳、化痰等治疗，2019-04-01开始给予羟基脲+干扰素治疗，具体用量为：羟基脲1 g（口服）每日三次、重组人干扰素α 500万u（皮下注射）每日一次，辅以水化、碱化等治疗。后患者呼吸道症状缓解，要求出院，院外继续使用羟基脲+干扰素治疗。2019-04-10门诊复查血常规：血红蛋白102 g/L，白细胞计数64.32×109/L，中性粒细胞计数42.52×109/L，淋巴细胞计数16.32×109/L，单核细胞计数4.75×109/L，嗜酸粒细胞计数0.38×109/L，嗜碱粒细胞计数0.35×109/L，血小板计数285×109/L。白细胞未见明显下降、仍进行性升高。4月中旬起，患者出现全身骨痛、周身乏力，进行性加重。2019-04-22复查外周血涂片：原始幼稚细胞38%。考虑出现急性白血病转化，建议行地西他滨+CAG（阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒细胞集落刺激因子）方案小剂量化疗，患者家属拒绝，继续使用羟基脲+干扰素治疗。

患者因骨痛进行性加重于2019-05-06再次入院。入院查体：神志清，精神萎，轻度贫血貌，皮肤黏膜无瘀点、瘀斑，巩膜无黄染，左侧腹股沟区可触及3×4cm肿大淋巴结，质韧，活动可，无触痛，其余浅表淋巴结未及肿大。胸骨有压痛，心肺听诊无明显异常。腹平软，无压痛及反跳痛，肝肋下未及，脾肋下5cm，质稍硬，无压痛，双下肢无明显水肿。入院后查血常规：血红蛋白95 g/L，白细胞计数193.7×109/L，中性粒细胞计数31.61×109/L，淋巴细胞计数71.16×109/L，单核细胞计数89.74×109/L，嗜酸粒细胞计数0.12×109/L，嗜碱粒细胞计数1.07×109/LL，血小板计数32×109/L。C-反应蛋白:7.09 mg/L。外周血涂片：幼稚细胞45%，晚幼粒细胞1%，杆状核粒细胞4%，分叶核粒细胞4%，成熟单核细胞1%，成熟淋巴细胞45%。骨髓细胞形态学：骨髓增生明显活跃；淋巴系90.5%，其中原始淋巴细胞28%，幼稚淋巴细胞占56.5%，原幼淋巴细胞共84.5%，这类细胞胞体中等大小，呈圆形或类圆形，胞核大，核质细致，核仁部分可见，胞浆量中等，染淡蓝色，少部分细胞浆内可见红色颗粒，过氧化物酶染色阴性100%；粒系、红系增生受抑；全片巨核1只。白血病免疫分型：CD10:47.9%，CD34:36.5%，CD20:64.7%，CD5、CD7、CD10、CD13、CD14、CD22、CD33、CD71、DR均阴性。外周血淋巴细胞亚群：CD3+:1.2%，CD3+CD4+:0.7%，CD3+CD8+:0.4%，CD19+:95.5%，CD16+CD56+:1.0%。肝肾功能：总胆红素27.1umol/L，直接胆红素12.3umol/L，谷丙转氨酶31U/L，谷草转氨酶91U/L，碱性磷酸酶551U/L，γ-谷氨酰基转移酶303U/L，肌酐：60.0umol/L。腹部超声：脾大2度。诊断：急性B淋巴细胞白血病，8p11骨髓增殖综合征。再次建议行化疗，患者家属表示拒绝，给予糖皮质激素降低肿瘤负荷，同时继续予羟基脲、干扰素、水化、碱化、护肝等治疗。2019-05-09复查血常规：血红蛋白93g/L，白细胞计数216.29×109/L，血小板计数24×109/L。2019-05-10患者家属要求出院。后电话随访患者家属，患者2019-05-14于家中死亡。

2 文献复习及讨论

EMS在1992年被Abruzzo等首次报道[2]，至今全球报道不足百例[3]。EMS可发生于任何年龄，中位发病年龄为44岁；男性患者略多于女性。多数患者以乏力、盗汗、消瘦或发热等全身症状起病，约1/5的患者可无明显症状、由体检或其他原因发现血细胞异常而后诊断此病。约2/3的患者在初诊时被发现有局部或全身淋巴结肿大，62%的患者有肝脾肿大，个别患者可有扁桃体、肺、乳腺等结外器官的累及。实验室检查特征主要为外周血白细胞计数明显升高、骨髓中髓系增生、嗜酸粒细胞增多等[4]。因此患者在初诊时易被误诊为慢性粒细胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）、慢性粒-单核细胞白血病、慢性嗜酸粒细胞白血病、淋巴瘤等。本例患者因呼吸道感染时查血常规发现白细胞升高而就诊，当时无乏力、发热、疼痛等症状，亦无淋巴结及肝脾肿大；但短时间内出现了骨痛、乏力，实验室检查提示发生白血病转化，查体可见淋巴结和脾脏肿大，与文献报道基本相符。

Morishige等[5]在EMS患者骨髓造血细胞、受累淋巴结的染色体核型分析中观察到相同的t（8；22）易位，提示EMS可能起源于造血干细胞。FGFR1基因编码的FGFR1蛋白是受体酪氨酸激酶家族成员之一，拥有胞外受体结合域、跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域，在非激活状态下以单体形式存在，当被激活时可诱发二聚化、激活下游信号通路，调节细胞的生长、分化和凋亡[6]。当FGFR1基因发生断裂时，可与伙伴基因相互易位，影响FGFR1和伙伴基因的正常表达；与此同时，FGFR1胞内的酪氨酸激酶结构域得以保留，伙伴基因帮助FGFR1发生二聚化而使其酪氨酸激酶结构域持续激活，通过RAS/MAPK、PI3K/AKT/mTOR等信号传导通路引发一系列调控作用，最终导致肿瘤的发生。目前已经报道十余种与FGFR1基因易位相关的伙伴基因，其中最常见的是位于染色体13q12的ZNF198基因，另有CEP110（9q33）、FGFR1OP1（6q27）、BCR（22q11）等伙伴基因被报道[4]。

本例患者染色体核型为t（8；22）（p11；q11），FGFR1重排阳性，结合患者临床表现，符合EMS诊断；但因患者个人意愿及疾病进展迅速，未能完善融合基因及测序等相关检查以进一步明确其伙伴基因。22q11断裂点可能涉及到BCR基因，形成BCR-FGFR1融合基因。伴BCR-FGFR1融合基因的EMS病例发病年龄及性别无特定规律，多数患者外周血单核细胞增多，而仅少数出现嗜酸粒细胞增多。患者多在短期内进展为急性白血病，以ALL为主，极少数转化为急性髓系白血病[7-8]。本例患者病程中单核细胞增多、嗜酸粒细胞不高，诊断后1个月内即发生ALL转化，进展迅速，生存期不足2月，与文献报道的此种类型EMS特征一致。

EMS的疾病特征与CML有一定的相似之处，病程中同样有慢性期与急变期。慢性期主要表现为髓系增生，这些增生的髓系细胞仍能分化成熟，骨髓中原始细胞比例＜5%。在慢性期可给予羟基脲、干扰素等治疗，但通常疗效欠佳[9]。绝大多数患者在1年内发生急变，中位进展时间为6个月；根据目前的报道，急变之后通常短期内即死亡，未接受造血干细胞移植者中位生存期仅12个月[4]。尽管酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）在CML的治疗中极大地改善了患者的生存情况，但目前研究发现伊马替尼对EMS无效[10]，一些其他小分子多靶向TKI包括TKI258[11]、ponatinib（AP24534）[12]等，在体外试验中被证实可有效抑制转染了EMS融合基因细胞株的酪氨酸激酶活性，并诱导细胞凋亡，但仍缺乏大规模临床数据，有待于前瞻性的临床试验明确其疗效；鉴于TKI在多种疾病中取得了良好疗效，可能在EMS的治疗方面具有广阔前景。对于发生急变的患者可以给予联合化疗，但难以清除EMS患者特征性的恶性克隆，且这类患者通常对化疗不敏感，因此难以达到细胞遗传学改善，缓解率不高。异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）以及其后的过继免疫治疗可能延长患者生存时间、甚至达到治愈；国内学者报道了一例迄今为止移植后存活时间最长的EMS病例，截至作者发稿时已无病生存16年[13]。本例患者诊断后即给予羟基脲、干扰素治疗，白细胞未见明显下降，且呈现上升趋势；短期内即进展为ALL，但患者家属拒绝进一步治疗，总生存期仅不足2月。

综上所述，EMS是一类由8p11染色体改变引起的临床综合征，其临床表现无明显特异性，易被误诊为其他血液系统疾病，因此在诊断时需充分结合分子生物学、细胞遗传学等实验室检查，避免误诊、漏诊。在慢性期，可以考虑给予羟基脲、干扰素等治疗，条件许可的情况下推荐尽早行allo-HSCT；对于发生急性白血病转化的患者，可给予联合化疗或allo-HSCT。疾病总体预后差，一旦发生急变，生存期极短，因此早期的诊断及治疗至关重要。