X射线计算机体层摄影设备临床评价

张宇晶 刘 露 许 伟*

X射线计算机体层摄影(X-ray computed tomography,CT)设备属医疗器械分类目录[1]中的医用成像器械,为第三类医疗器械,分类编码为06-02-01,主要由扫描架、X射线发生器、患者支架、控制台和计算机图像处理系统组成,用于常规临床CT检查.目前,国产CT的研发方向主要为大功率高压发生器、大容量球管及宽体探测器等核心部件的国产化、以及大锥角重建算法、迭代重建(iterative reconstruction,IR)算法及能谱CT基物质分解算法等影像链核心算法的开发.

2018年国家药品监督管理局发布了CT设备注册技术审查指导原则[2].该指导原则明确规定CT设备应进行临床试验的情形,同时规定CT设备中与采集和重建相关的全新算法,要求用于诊断的高级后处理与扫描直接相关的高级功能,需额外提供临床评价资料,但临床评价具体要求尚未明确.针对上述问题,阐述目前CT设备研发的热点算法-IR算法实例,以及非临床数据和临床数据的具体要求,对CT设备的临床评价要求进行综述,指导生产企业解决上市前临床评价中的难点问题,节约获准上市的时间和经济成本,同时促进审评人员提高审评效率.

1 CT设备临床评价要求

1.1 不同模块的评价

CT设备临床应用复杂、多样,其主要高级功能包括迭代降噪、剂量调制、能谱扫描、去金属伪影、迭代重建、锥束伪影去除及灌注扫描等.目前,多数生产企业通过开展临床试验方式进行临床评价,将采集、重建和后处理放在一起进行评价,但临床试验中未体现以上模块的应用情况,未评估以上算法和功能的安全有效性.而临床试验质量管理规范(good clinical practice,GCP)[3]要求,所有的功能特性应在临床试验中体现,因此审评机构常要求生产企业重新进行临床数据分析,补充高级功能对应的临床试验部位及例数的分布数据,确定病例分布与申报的预期用途有一致性,并提供有效的临床数据.

CT设备在技术原理和系统结构方面存在复杂性,临床评价时可根据产品特点分为多个独立的功能模块,分别采用不同的临床路径进行评价.CT设备功能模块的划分应综合考虑申报产品与对比产品在预期用途、性能指标和技术结构等方面的异同,各功能模块应相对独立,所有功能模块应全面覆盖CT设备的功能特性.CT设备的功能模块可按照采集模式、重建方法和后处理功能划分为3个独立模块,在临床评价时应至少对这3方面进行评价.采集模块与扫描直接相关,如确实需要临床数据,应与设备试验同时进行,且在临床试验方案中明确评价的具体要求,并以亚组的形式进行数据分析,确保高级功能对应的临床试验部位与申报功能的预期用途一致且病例分布均衡,去金属伪影功能应明确植入物类型及例数分布.不与扫描直接相关的重建模块和(或)后处理模块则不需要到医院实际装机扫描,可与医院签署协议,使用匿名扫描收集的原始数据进行评估,以避免受试者接受不必要的辐射,若申报设备包含的功能等同于已单独注册的独立软件或随其他CT设备注册的功能,则该功能也可通过同品种比对方式进行临床评价.

1.2 无需进行临床试验的情形

CT设备属大型影像设备,开展临床试验面临诸多困难,如需要医院有安装场地,安装场地需要有辐射防护能力,装机拆机耗时费力,即使可以在工厂收集数据,但若需要使用造影剂时也存在造影剂过敏的安全风险、伦理批准问题以及辐射安全等问题.对较为成熟的算法和功能,审评机构对此类产品的风险状况已充分了解,生产企业可与当前上市的器械采用同品种比对方式进行评价,则无需开展临床试验.成熟且风险已知的CT主要指单源、传统探测器和覆盖宽度40 mm以下,采集、重建及后处理功能在临床中已普遍应用.此类CT产品可与已获准境内注册的上述产品进行对比,表明两者具有等同性即可,通常无需进行临床试验.

1.3 技术改进产品的临床评价

CT设备是较为成熟的影像设备,通常申报产品是在已有同品种产品基础上进行技术改进.依据《医疗器械临床评价技术指导原则》,临床评价的路径通常为与同品种比较有差异,但差异不会引起新的安全有效性问题,提交针对差异的支持性资料[4].支持性资料通常包括非临床研究资料、和(或)临床文献数据、和(或)临床经验数据和(或)针对差异性在中国境内开展的临床试验资料.以下重点阐述支持性资料的非临床研究资料及针对差异性在中国境内开展的临床试验资料.

1.3.1 非临床研究资料

非临床研究资料应覆盖设备的所有功能特性,尤其是不适宜纳入产品技术要求的功能[5].①应有测试摘要、测试计划和测试报告,测试计划应根据软件功能预期用途和软件功能原理,阐述验证目的、验证数据要求(包括数据例数要求)和对应的依据、验证通过的条件(标准)以及验证人员的资质要求;②数据需要考虑部位和协议,要具有典型性,能代表临床应用场景;③若软件功能影响设备的性能指标(空间分辨率、低对比度可检测性和噪声),需提供非临床对比数据,比如降噪功能;④对宣称定量的功能,可采用实验室模体数据进行验证,比如验证降低剂量的幅度.

1.3.2 差异性临床试验资料

针对差异性的临床数据可因设备的特性、使用条件和使用经验的程度等因素而异.产品技术改进存在两种可能,一是申报设备与同品种设备是同种功能的差异,二是申报设备新增的功能.①同种功能差异,若该功能对临床决策影响较低,如优化流程,不影响图像质量,可不提供针对差异的临床试验资料,临床确认报告也可不提供样本临床图像,若该功能对临床决策影响中等,影响图像质量,可提供企业内部临床确认报告,样本临床图像可由公司内部专家进行评审,若该功能对临床决策影响较大,如用于帮助严重但非危及疾病的诊断,可提供外部临床确认报告,样本临床图像可由外部专家进行独立评审[6-9];②新增功能,若该功能采用全新技术,对临床决策影响较大,如用于癌症临床辅助诊断,需提供针对差异在中国境内开展的临床试验资料,不与扫描直接相关的软件功能评价可采用与临床金标准或已上市同类产品进行对照的回顾式设计,其他情形可参照同种功能差异要求,根据对临床决策的影响提供相应的临床确认报告;③临床确认报告中样本临床图像的数量取决于产品的风险等级和技术成熟程度,临床数据量不需要与评价原始器械时同样多[10];④若非临床研究资料,临床确认报告可证明产品的安全有效性,则不需要临床试验证据;⑤进口产品可使用境外临床数据,但应参考《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》[11]分析境外人群数据对中国人群的适宜性,同时还可充分利用上市后临床经验数据;⑥可以借助真实世界数据进行临床评价.

采用样本临床图像数据,生产企业应提供研究计划及研究报告.应明确研究目的、研究设计、评价指标、评价标准、适用部位、样本图像数量、评价方法、数据分析计划、图像来源、研究人员、研究地点、研究设备及研究时间等.对图像来源和图像的质量评价等应有良好的规范和质量控制,图像质量评价的具体要求可参考CT设备临床试验的相应要求,应提供医学数字成像和通信(digital imaging and communications in medicine,DICOM)格式的匿名临床图像留档备查.CT设备临床图像评估不要求提供儿科临床图像.

2 CT设备临床评价实例

IR算法是CT领域近期的技术进展之一.自2008年第一个IR算法问世,多项临床研究已证明此算法能提高图像质量,并在降低辐射剂量的同时保持诊断的可接受性[12].以下将以增加IR算法为例,阐述如何开展IR算法的临床评价.

2.1 IR算法研究概述

IR算法根据数据空间和构建模型的不同,分为基础图像IR算法和多模型双空间IR算法.

基础图像IR算法在CT数据的投影空间构造噪声模型,基于噪声模型生成图像的噪声模板,同时基于滤波反投影(filtered back projection,FBP)图像构造解剖模型,进而利用图像噪声模板和解剖模型在图像空间对FBP图像迭代降噪并保护解剖信息.基础图像IR算法本质上是基于FBP的图像空间迭代降噪技术.

多模型双空间IR算法在CT数据的投影空间和图像空间分别构造噪声模型和解剖模型,在利用噪声模型刻画和处理噪声的同时,采用解剖模型描述人体组织结构特征,并基于上述模型在投影和图像双空间直接进行迭代重建;除噪声模型和解剖模型,该方法建立了实际CT扫描的系统模型,通过系统模型将重建图像以迭代的方式与原始数据进行比较更新,以保证图像的真实呈现,进而在降低辐射剂量的同时保持图像分辨率和图像质感.

2.2 IR算法临床评价

评价IR算法功能,首先应明确IR算法的工作原理、预期用途、临床应用场景、算法实现流程以及流程的输入输出,并明确该功能是否与扫描直接相关及理由;应详细描述软件功能性能(声称的定量剂量减少量、宣称的图像质量),适用的部位和算法等级范围,如低(IR1),中(IR2)以及高(IR3)等.

2.2.1 非临床研究资料

对于IR算法,提交的非临床研究资料主要包括图像质量模体评估、定量剂量减少性能和低对比度探测能力(low-contrast detectability,LCD)评估及剂量评估.

2.2.2 图像质量模体评估

图像质量模体评估可利用体模和传统的CT图像分析方法对CT图像质量进行检测,参考《X射线计算机体层摄影设备通用技术条件》(YY/T0310-2015)[13]、《64层螺旋X射线计算机体层摄影设备技术条件》(YY/T1417-2016)[14]、《医学成像部门的评估和常规测试-第3~5部分:验收和稳定性测试-计算机断层x射线设备的成像性能》[IEC61223-3-5:ED2(2017)][15]和《医用成像部门的评价及例行试验第3~5部分:X射线计算机体层摄影设备成像性能验收试验》(GB/T19042.5-2006)[16]标准进行.检测指标包括不限于CT值的准确性、CT值的均匀性、空间分辨率、低对比度分辨率和噪声标准偏差.

2.2.3 定量剂量减少性能和LCD评估

应评估LCD改善和潜在的剂量减少性能.使用医学成像技术联盟(Medical Imaging and Technology Alliance,MITA)成像质量(image quality,IQ)的LCD体模进行模型观察者研究.方法详见2017年美国电气制造商协会(National Electrical Manufacturers Association,NEMA)MITA文件《X射线计算机体层摄像设备图像质量(CTIQ):使用剂量降低技术的低对比度探测能力(LCD)的评估》(NEMA/MITA WP 1-2017)[17].应对来自MITA体模的低对比度物体进行多次成像,利用模型观察者分析工具,生成接收者工作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲线和ROC曲线下面积(area under curve,AUC)值.利用AUC值和信噪比值,比较不同重建算法对不同直径的低对比度插件的探测能力.应在不同辐射剂量等级与迭代优化等级以及全身扫描条件下评价IR产生的图像质量.研究应采用临床实际剂量水平进行.

2.2.4 剂量评估

按照国家标准《医用电气设备第2部分X射线计算机体层摄影设备安全专用要求》(GB9706.18-2006)[18]进行剂量评估.该标准规定了CT剂量指数100(CT dose index,CTDI100)应当在100 mm范围内进行测量,然而,对于准直宽度(射束宽度)较大的CT系统(模式),100 mm范围内的剂量累计无法充分体现完整的剂量分布,会随着准直宽度的增加产生较大的低估.因此当准直宽度>40 mm时,应按照医用电气设备第2-44部分:X射线计算机体层摄影设备基本安全和基本性能专用要求[IEC60601-2-44 E.d.3.2(2016)][19]版本中的方法,进行宽准直模式以及参考准直模式下CT剂量指数(CT dose index,CTDI)自由空气的测量,结合参考准直模式下CTDI100的数值,给出宽准直模式下的CTDI100,并根据相应规定,给出不同运行条件下的CTDI测试结果与声明.

2.3 临床数据

根据《医疗器械临床评价技术指导原则》,临床数据包括临床文献数据、临床经验数据和临床试验数据.

进口产品可充分利用原产国临床评价数据及上市后数据开展临床评价,如2013年Philips公司的全模型IR算法(iterative model reconstruction,IMR)获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准时,其临床图像证据采用110个临床图像原始数据分别由滤波反投影法(filtered back projection,FBP)算法和IMR重建进行影像质量比较,并由8名放射科医生进行了阅片[20].以上临床图像数据,结合临床文献数据、上市后临床经验数据可以在中国注册时使用.

通常国产产品注册上市时,缺少临床文献数据及临床经验数据,结合境外监管要求,认为国产企业在境内申报注册时,也可以用同样方法进行临床评价.IR算法不直接参与图像扫描,不需要再对健康受试者进行不符合伦理的扫描,临床图像评估可采用临床图像原始数据,分别由FBP算法和申报算法重建进行影像质量比较[21-25].由我国有资质的放射科医师或心脏科医生对拟申报上市设备获取的代表性图像进行审阅,代表性图像应包括头部、胸部、腹部、骨盆、四肢和心脏检查等部位(如适用).图像质量评价可参考CT临床试验要求,采用李克特5分量表法.

3 展望

样本临床图像评价和非临床研究资料影响CT设备的临床评价.对于样本临床图像评价,虽然审评机构接受临床样本图像评价方式,但实际操作中,因没有法规层面的支持,图像来源和图像质量难以控制和监管,多数医疗机构并不会出具临床样本图像的评价意见;只有工厂和医院机构临床基地结合,法规层面确认大型设备特定的临床试验可以在非临床机构开展,并建立样本临床图像来源、图像质量和图像评价的良好质量管理规范,方能有效改变目前大型设备医疗器械临床评价现状.对于非临床研究资料,目前国内生产企业相比进口企业更少使用性能测试数据,主要原因是对国际标准不熟悉,没有适当的模体及测试方法,因此不能提供有效的非临床研究资料,更多依赖临床数据.只有工厂和检测机构、标准制定机构及审评机构合作,共同建立全新技术的评价方法,方能有效减少临床试验要求.相信随着审评机构指导原则的制修订加快,可更好地指导企业为大型设备临床评价提供科学有效的数据及证据,消除或减少与监管活动相关的不必要负担,使患者可以更早且持续获得有益产品[26].