肥胖相关性肾病的远期预后及危险因素分析

王 霞 宗慧敏 刘春蓓 周敏林 梁少姗 章海涛 刘志红

2016年世界卫生组织公布自1980年以来全球肥胖率倍增，超重、肥胖者分别达19亿、6亿。肥胖是高血压、糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病的危险因素，影响人类的健康[1]。1974年首次将肥胖导致的肾脏病称为肥胖相关性肾病(obesity-related glomerulopathy，ORG)[2]。中国ORG患者以青年男性多见，主要表现为轻度、腹型肥胖，少到中等量蛋白尿，代谢紊乱，肾脏高滤过和肾小球节段硬化， ORG占肾活检比例从0.62%升至1.0%[3]。国外研究发现0RG的5年、10年肾脏累积生存率分别为77%、51%[4]。但目前国内尚缺乏ORG患者远期预后研究及相关危险因素分析。

本文利用ORG随访登记数据库资料，通过分析227例ORG患者长期随访资料，旨在探讨患者的长期预后特点及其相关危险因素。

对象和方法

研究对象选取2003年1月至2015年12月在东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心经肾活检确诊ORG，纳入标准为：(1)BMI≥28 kg/m2，或腹型肥胖(男性腰围>85 cm，女性腰围>80 cm)；(2)临床表现为不同程度的蛋白尿，无肉眼血尿及明显镜下血尿；(3)病理表现为肾小球肥大，伴或不伴局灶节段性肾小球硬化，免疫荧光表现为寡免疫复合物沉积，可伴有IgM和C3非特异性沉积或节段沉积；(4)排除合并有其他肾脏疾病，如IgA肾病、膜性肾病、糖尿病肾病、紫癜性肾炎等；(5)随访时间≥2年。

临床资料和实验室检查收集肾活检时年龄、性别、体质量指数(BMI)、肥胖史、肾脏病病程、高血压病史、高血压、血糖、血脂、尿酸、血清肌酐(SCr)、肾小球滤过率(GFR)、24h尿蛋白定量、肾小管功能、肾小球直径、肾小球面积、硬化程度等临床和病理指标，以及所有随访记录。

相关定义(1)高血压：收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg。(2)糖代谢异常:空腹血糖受损(6.1 mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L)或糖耐量异常(7.8 mmol/L≤OGTT 2h血糖<11.1 mmol/L)。(3)脂代谢异常:高总胆固醇血症(CH≥5.2 mmol/L)、高三酰甘油血症(TG≥1.7 mmo/L)、高低密度脂蛋白胆固醇血症(LDL-C≥2.6 mmol/L)、低高密度脂蛋白胆固醇血症(HDL-C<1.0 mmol/L)[5]。(4)高尿酸血症为男性尿酸>420 μmol/L，女性尿酸>360 μmol/L。(5)使用CKD-EPI公式[6]计算GFR(eGFR)，将eGFR <60 ml/(min·1.73m2)称为肾功能不全。(6)24h尿蛋白<1.0g称为少量蛋白尿，≥3.5g称为大量蛋白尿，介于两者之间称为中量蛋白尿。(7)肾小管指标包括尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)和尿视黄醇结合蛋白(RBP)两个常用指标，肾小管功能异常为尿NAG>16.5 U/(g·Cr)或RBP>0.5 mg/L。(8)间质纤维化程度定义：无纤维化；轻度纤维化：纤维化程度<25%；中度纤维化：纤维化程度25%～50%；重度纤维化：纤维化程度>50%。

ESRD定义为eGFR<15 ml/(min·1.73m2)或开始肾脏替代治疗。终点事件：eGFR下降50%或者进入ESRD。肾脏累积生存率起始点设定为肾活检确诊ORG日期。ΔBMI=活检时BMI-末次随访BMI。时间平均蛋白尿(time-average proteinuria，TA-P)定义为随访期间尿蛋白曲线下面积/随访时间。

研究方法采用SPSS 21.0统计软件进行统计分析。计量数据以均数±标准差或中位数(四分位数)表示。采用t检验或者秩和检验；计数数据以频数、百分比表示，采用卡方检验或Fisher精确检验；采用Kaplan-Meier法计算肾脏累积生存率、单因素COX回归模型计算各个因素的风险比值(hazard ratios,HR),并将单因素分析有显著差异的变量纳入多因素COX回归模型分析，进一步明确独立的预后因素。所有的检验均为双边检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

临床资料2003年1月至2015年12月期间，共有460例经肾活检明确诊断为ORG患者，占肾活检总数的0.9%。233例因不符合本研究的纳入标准而排出，无一例患者在随访2年内发生终点事件，最后共227例患者纳入本研究，其中男性154例(67.8%)，女性73例(32.2%)。多数患者肥胖病程长，平均肥胖时间(14.4±8.2)年，平均BMI(30.5±3.0)kg/m2。171例(75.3%)患者合并高血压，113例(49.8%)合并糖代谢异常、224例(98.7%)合并脂代谢异常，113例(49.8%)合并高尿酸血症。肾活检时平均年龄为(39.9±9.9)岁，发现尿蛋白距肾活检中位时间为8(2～36)月，中位蛋白尿为0.9(0.6～1.6) g/24h，其中少量蛋白尿、中量蛋白尿，大量蛋白尿患者比例分别为55.9%、40.1%、4.0%。血白蛋白平均为(43.9±4.5)g/L，大量蛋白尿者血白蛋白平均为(40.9±2.2)g/L，仅1例患者临床表现为肾病综合征。中位SCr为79.6(61.9～97.2) μmol/L，eGFR平均为(95.7±25.1)ml/(min·1.73m2)，22例(9.7%)患者出现肾功能不全。127例(55.9%)患者出现肾小管功能异常，其中59例(26.0%)患者尿NAG异常，99例(43.6%)尿RBP异常(表1)。

表1 227例肥胖相关性肾病患者的基线临床和病理资料

BMI：体质量指数；eGFR:估算的肾小球滤过率；NAG：N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶；RBP：视黄醇结合蛋白；FSGS：局灶节段性肾小球硬化

肾脏病理平均肾小球直径为(213.4±18.2)μm，平均肾小球面积为(36 053±6 284)μm2，其中36.6%患者合并FSGS，中位球性硬化比例为10.7(0～26.3)%，中位节段硬化比例为0(0～5.9)%。26例(11.5%)间质无纤维化，165例(72.7%)间质轻度纤维化，33例(14.5%)间质中度纤维化,3例(1.3%)间质重度纤维化(表1)。103例电镜：电子致密物分布：系膜区、内皮下、上皮侧未见电子致密物沉积，基膜厚度平均为(439.1±140.3)nm。免疫荧光：79例(34.8%)IgM沉积， 58例(25.6%)IgA沉积， 11例(4.8%)IgG沉积，23例(10.1%)C3沉积，5例(2.2%)C4沉积，9例(4.0%)C1q沉积。

随访资料本组患者中位随访时间为61(42～98)月，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)药物、降糖药、降脂药使用率分别为96.0%、26.0%、38.3%(表2)。随访终点中位BMI为(29.0±3.6) kg/m2，中位ΔBMI为1.2(-0.2～2.9)kg/m2,中位时间平均蛋白尿为1.0(0.5～2.1) g/24h，末次随访中位SCr为88.4(61.9～106.1) μmol/L，末次随访eGFR平均为(84.7±31.5)ml/(min·1.73m2)，末次随访血压≥140/90 mmHg 患者占49.3%。37例(16.3%)患者随访过程中新发2型糖尿病，14例(6.2%)患者进展至ESRD，18例(7.9%)发生终点事件(表2)。以肾活检日期为起病，随访5年、10年后分别由7%和19%的患者进入ESRD，患者5年、10年累积肾脏存活率分别为93.6%和89.9%。将ORG患者根据肾病病理是否合并FSGS分组：局灶节段性肾小球硬化伴肾小球肥大性肥胖相关性肾病(O-FSGS组)83例和单纯肾小球肥大型肥胖相关性肾病(O-GM组)144例，O-FSGS组、O-GM组终点事件发生率分别为13.3%、4.9%。Kaplan-Meier法计算肾脏累积生存率：O-GM组5年、10年累计肾脏生存率分别为95.6%和93.6%；O-FSGS组5年、10年累计肾脏生存率为89.1%和81.5%。O-FSGS预后明显低于O-GM组，差异有统计学意义(图1)。

表2 227例肥胖相关性肾病患者的随访资料

ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；BMI：体质量指数；SCr:血清肌酐；eGFR:估算的肾小球滤过率

图1 O-FSGS和O-GM患者的累计肾脏生存曲线O-FSGS：局灶节段性肾小球硬化伴肾小球肥大性肥胖相关性肾病；O-GM：单纯肾小球肥大性肥胖相关性肾病

肾脏预后的独立危险因素基线资料方面，终点事件组较无终点事件组，高血压、高尿酸血症患率高，蛋白尿和血肌酐高，肾功能不全比例高，肾小管功能受损严重，肾小球硬化程度和FSGS比例高，间质纤维化程度高(表1)。随访资料方面，终点事件组较无终点事件组，ACEI/ARB的使用率低，时间平均蛋白尿高(表2)。对ORG的临床、病理和随访数据进行COX单因素分析，发现活检时高尿酸血症、肾功能不全、蛋白尿、FSGS、球性硬化、节段硬化、RBP异常、间质纤维化、时间平均尿蛋白、ACEI/ARB的使用影响肾脏预后(P<0.05)，其中ACEI/ARB的使用可延缓肾脏进展(表3)。多因素COX回归分析发现活检时肾功能不全、重度间质纤维化和时间平均蛋白尿影响肾脏预后的独立危险因素。

表3肥胖相关性肾病患者的临床、病理及随访指标与肾脏长期预后的关系(COX回归)

危险因素单因素多因素HRP值HRP值高尿酸血症4.1920.012-NS肾功能不全9.2640.000-NS活检蛋白尿1.6990.000-NSFSGS3.8210.006-NS球性硬化1.0370.000-NS节段硬化1.1150.000-NS尿RBP异常10.3830.002-NS时间平均蛋白尿1.5700.0001.5500.000间质纤维化 轻度0.4580.3400.4630.352 中度2.6540.2182.9710.171 重度38.0780.00122.3390.006ACEI/ARB0.1590.001-NS

FSGS：局灶节段性肾小球硬化；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；RBP：视黄醇结合蛋白

讨 论

随着肥胖人群的迅速扩增，ORG发生率明显升高，但ORG起病隐匿，临床表现不典型，缺乏特异而有效的治疗方法，文献报道长期预后有一定的差异，且样本量相对较小，有一定局限性。

本研究分析了227例中国成人ORG患者肾活检时的基线临床资料和长期随访资料，结果显示ORG以青年男性为主，平均BMI为30.5 kg/m2，中位随访时间61月，末次随访平均BMI 29.0 kg/m2， 中位BMI下降为1.2 kg/m2。本研究所曾报道ORG患者短期控制体重能明显减少蛋白尿，长期严格体重控制于减少蛋白尿同时能纠正各种代谢紊乱[7]。 国外研究发现ORG患者大幅度减轻体重可长期改善蛋白尿和血压，保护肾功能[8]。本研究ORG患者体重下降不明显，末次随访处于肥胖状态，需要加强体重控制，但预后分析发现BMI不是ORG进展的危险因素，与既往研究相符。其可能原因为除肥胖外，肾单位质量下降亦是ORG的重要因素[9]。

国内研究者对112例ORG患者和135例健康人进行分析，发现胰岛素抵抗是ORG的危险因素，且与蛋白尿呈正相关[10]。研究表明肥胖所致肾脏病理改变与早期糖尿病肾病类似[11]。本研究肾活检时近半数ORG患者合并糖代谢异常，且中位随访61月后2型糖尿病患病率为16.3%。显然，ORG与2型糖尿病可同时存在，糖代谢异常在ORG的形成、进展中发挥作用。然而，进一步分析发现糖尿病的发生不是影响ORG预后的危险因素，考虑原因为ORG患者代谢问题突出，多种代谢紊乱同时存在、相互影响。Tan等[12]分析263例患2型糖尿病的CKD患者的肾脏病理发现：36%患者为糖尿病肾病，27%为非糖尿病肾病，其余为混合型肾病，其中O-FSGS是最常见的非糖尿病肾病，且糖尿病病程越长糖尿病肾病确诊率越高。故对于ORG伴发2型糖尿病患者需控制血糖，增设糖尿病专科检查，加强肾脏保护，不排除ORG向糖尿病肾病转变可能。

众所周知，蛋白尿是肾脏病进展的独立危险因素。本研究表明时间平均蛋白尿(HR=1.578，P=0.000)是ORG预后的独立危险因素。研究发现控制蛋白尿<1 g/24h有利于延缓ORG患者肾功能恶化[13]，而ACEI/ARB是降低ORG蛋白尿的有效手段[4]。本研究单因素COX回归分析亦发现使用ACEI/ARB是肾脏预后的保护因素(HR=0.159，P=0.001)。Lv等[14]研究发现强化降压(<130/80 mmHg)可降低27%伴蛋白尿CKD患者发展至ESRD风险。在不伴糖尿病的CKD人群中研究发现强化降压可延缓基线蛋白尿高患者的肾功能进展[15]。故临床医生对于ORG患者应采取个性化治疗，选择合适的目标血压。

本研究表明，活检时肾功能不全是ORG预后的独立危险因素，与既往研究相等[4]。本研究亦发现间质重度纤维化(HR=9.102，P=0.045)是ORG预后的独立危险因素。目前尚缺乏明确病理指标对ORG病理进行分类以预测患者进入ESRD风险。国外曾报道1例ORG患者在体重下降、蛋白尿控制在1 g/24h、肾小球滤过率正常的情况下，重复肾活检提示肾脏病理由O-GM进展至O-FSGS[16]，本研究结果发现O-FSGS预后较O-GM差，故影响ORG预后的病理指标仍待进一步研究。

ORG的临床表现和预后存在地区和种族差异。我国ORG患者BMI、蛋白尿、SCr均明显低于美国ORG患者[17]，与日本[13]相仿。我国和日本ORG患者终点事件的发生率均低于美国。国外研究发现肾功能正常的极度肥胖者在仅出现微量白蛋白尿情况下，肾活检示ORG病理表现[18]，提示ORG病理改变可早于临床表现。对于肥胖患者，临床医师优先采用尿微量白蛋白提高ORG的检出率。本研究ORG的5年、10年肾脏存活率分别为93.6%、89.9%，其10年肾脏存活率优于中国成人IgA肾病(90%vs83 %)[19]。最终，6.2%的ORG患者进展至ESRD。早期诊断和治疗ORG，延缓肾功能进展。

小结： 本研究经中位随访61月后发现ORG患者体重控制欠佳，16.3%出现糖尿病，6.2%进展至ESRD，7.9%发生终点事件。肾活检后5年、10年累积肾脏存活率分别为93.6%和89.9%。活检时肾功能不全、重度间质纤维化、时间平均蛋白尿是ORG预后的独立危险因素。虽然ORG单中心的长期预后尚可，但仍存在肾功能恶化风险，需要早期诊断和治疗。