婴儿脑MRI图谱的研究和应用进展

林 岚，吴玉超，宋 爽，吴水才

（北京工业大学生命科学与生物工程学院，北京 100124）

0 引言

婴儿出生后的第一年是其大脑结构、功能和连通性发展的关键时期。对于足月出生的婴儿，其大脑的平均体积仅为成人大脑体积的三分之一[1]，但其以约1%/d的速度生长，3个月末时生长速度逐渐减缓至0.4%/d，至1岁时脑容量基本翻倍[2]。目前，虽然学者们对大脑早期发育的生物学机制还不十分明确，但髓鞘形成、树突分枝、轴突伸长和增厚以及突触和神经胶质细胞的增生一般被认为是大脑早期发育的主要驱动因素[3]。临床研究结果表明，婴儿期大脑发育的异常是多种脑部疾病的病因[4-5]。如婴儿自闭症与患者2岁前皮质表面积的过度增长有关[6]。如果在婴儿期能根据脑图像中的生物标志物识别大脑早期发育轨迹的异常，就可以有针对性地设计干预策略、改善预后甚至预防疾病发作。非侵入性的婴儿脑MRI，如 T1WI、T2WI、扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）和静息态功能MRI（resting-state functional MRI，rs-fMRI）等，能无创观察婴儿脑髓鞘化进程，发现脑沟回发育的细微变化并提供脑组织微结构、代谢和功能信息，为动态可靠地测量婴儿大脑早期发育轨迹提供了有效的手段。由于婴儿大脑是一个发展中的大脑，其形状与大小的变化比整个生命周期中其他时刻都要大，往往需要专业医生对图像进行人工解读。因此，自动、定量地分析婴儿脑部图像具有重要临床意义。

神经影像学自动分析中的一个关键任务是将影像从个体空间变换到标准化的脑三维坐标框架，基于其中包含的解剖或功能领域的先验知识，研究人员可以进行自动化的个体大脑分析以及群组统计分析。脑图谱就提供了这样一个规范化的分析空间，它由一系列的三维图像组成，一般包含脑模板图像以及反映脑解剖、病理学特征或脑功能信息的感兴趣区。其中，Talairach-Tournoux脑图谱[7]是最为广泛使用的人脑三维图谱，它根据一位无神经系统病变的56岁法国女性的大脑切片标本来实现脑区划分。目前，大脑图谱已成为现代神经影像学中研究脑结构和功能的重要工具，为神经影像的自动分析提供了基础平台。由于脑图谱一般与MRI影像相结合，下文中所叙述的脑图谱均为MRI脑图谱。在过去的20 a间，研究者们虽然已在成人大脑图谱的研究方面取得了大量研究成果[8-9]，但在婴儿大脑图谱的研究中仍面临挑战。婴儿大脑并不是一个成人大脑的缩小版，与成人大脑相比，一些脑区结构之间没有直接对应关系。同时，婴儿脑MRI通常具有较差的组织对比度（特别是3～9个月龄的婴儿）、较大的组织内灰度差异以及区域异质性等。婴儿大脑T1WI与T2WI中灰质与白质的信号强度有4个不同的表现阶段（如图1所示）：（1）对于生理月龄≤3个月的足月婴儿，T1WI中灰质比白质具有更高的信号强度，而T2WI中图像的组织对比度更优；（2）对于3个月＜生理月龄＜5个月的足月婴儿，由于髓鞘形成和成熟过程，白质信号强度增加，T1WI中灰质与白质信号强度差异在减小；（3）对于5个月≤生理月龄＜9个月的足月婴儿，灰质和白质在T1WI和T2WI中信号差异较小；（4）对于生理月龄≥9个月的足月婴儿，T1WI中灰质强度远低于白质强度，且组织对比度接近于成人。由于婴儿大脑图像的组织特性随时间而变化，基于婴儿大脑的神经影像学分析必须结合受试者的实际年龄等因素进行综合考虑。

图1 婴儿2周～1岁的T1WI和T2WI比较

1 婴儿脑图谱

婴儿脑图谱是探索婴儿大脑结构、功能以及相关疾病的重要基础，对脑科学基础研究及临床应用研究的发展具有重要意义[10-11]。由于婴儿大脑是发展中的大脑，因此需要结合年龄来定义。年龄常用的表达方式一般有2种：一种是生理年龄，指婴儿在进行影像扫描时的实际年龄；一种是矫正胎龄，指孕龄加上生理年龄。受孕时间的估计误差以及是否早产等多种因素会在一定程度上影响对大脑发展轨迹的预估。婴儿脑图谱一般按年龄划分为反映某个特定年龄大脑发展轨迹的三维脑图谱以及在三维脑图谱研究中加上时间因素来表征大脑动态变化的四维脑图谱。婴儿脑图谱的构建仍在不断发展之中，因此实际研究中公开共享的脑图谱和源论文介绍的源图谱间会存在一定差异，本文中对图谱的描述遵循源图谱。

1.1 三维婴儿脑图谱

如图 2 所示[12]，JHU（Johns Hopkins University）新生儿脑图谱由25个生理年龄在0～4 d的新生儿脑图像构成，包含14个新生儿的T1WI、20个新生儿的T2WI与DWI，共3种影像模态。图谱中既有群平均图谱，也有个体对象图谱。群平均图谱被用于确定新生儿大脑的平均大小和形状。由于平均过程中的平滑作用，该图谱在清晰度上稍差，一般作为线性变换或低维非线性变换的模板。个体图谱一般作为高维弹性非线性变换的模板，图像特征比较清晰，模板尺度也调整到与群平均图谱相匹配。根据成人JHUMNI（Montreal Neurological Institute）脑图谱[13]，整个新生儿脑图谱被划分为122个感兴趣区，包括52个皮层区域、38个白质结构、10个深层灰质核团、22个脑干和小脑结构。Akiyama等[14]构建了一个生理年龄6月龄的婴儿脑图谱，如图3所示，它由60名生理年龄在177～230 d的正常发育的足月婴儿的脑图像构成。图谱中包含1.5T MRI的T1WI组平均模板（27个婴儿）、3T MRI的T1WI组平均模板（33个婴儿）和混合组平均模板（全部婴儿）。模板中的脑区划分采用自动解剖标记[15]将婴儿大脑分割成116个脑区。当前，三维图谱研究主要根据研究者关注的具体年龄来构建，图谱精度在方法学上更依赖于配准算法的精度，在应用上更多适用于与图谱对应的某个特定的年龄段。

图2 JHU新生儿脑模板与图谱[12]

图3 6月龄婴儿脑模板与图谱[14]

1.2 四维婴儿脑图谱

四维图谱的构建方式一般分为横向构建方式与纵向构建方式：（1）横向构建方式是基于不同年龄的幼儿脑图像来构建图谱。Kuklisova-Murgasova 等[16]构建了一个四维的新生儿动态概率脑图谱。该图谱由153个29～44周矫正胎龄的新生儿T2WI组成。根据新生儿矫正胎龄中周龄不同，由16个三维图谱共同组成一个四维动态脑图谱。该图谱包含群平均模板和对应的6种组织（皮质、白质、皮质下灰质、脑脊液、脑干和小脑）的概率密度图，其中组织由基于核函数的回归模型进行划分。（2）纵向构建方式则是基于不同时间点重复采集图像来构建图谱。Zhang等[17]构建了纵向的四维时空脑图谱（如图4所示），该图谱由35名健康婴儿的脑图像创建。对于这些婴儿，在生理年龄0～12个月间，每隔3个月进行1次纵向随访MRI扫描，得到生理年龄为1、3、6、9和12个月的婴儿脑MRI图像。图谱包含T1WI和T2WI的组平均模板以及灰质、白质和脑脊液空间的概率密度图，如图4所示。四维图谱尤其是纵向四维图谱可以为不同年龄段的婴儿脑图像分析提供基础平台。由于纵向四维图谱具有更丰富的结构细节，纵向一致性好，其未来的一个发展方向是对大脑发育迅速的婴儿从时间层次进行更细致的划分。

图4 四维时空脑图谱[17]

2 基于图谱的婴儿脑图像分割

完全依靠手工来分析海量神经影像数据烦琐且耗时，易受用户主观因素以及用户差异的影响。自动化脑组织分割是神经影像形态学研究和定量分析的第一步。该方法常采用基于脑图谱的技术，图像处理速度快且可重复性好。根据分割中所采用脑图谱的模板不同，一些算法将大脑细分为灰质、白质等组织类，而另一些算法则将大脑分割成数十至上百个解剖区域。自动的脑组织分割算法被成功用于成人大脑组织的分割，取得了许多卓有成效的结果[18-19]。由于婴儿大脑具有较低的组织对比度、较严重的部分容积效应、更高的图像噪声以及白质髓鞘的动态形成过程，对婴儿大脑图像进行分割是一项极具挑战的任务，且大多数自动分割算法需要结合大脑图谱中的先验知识。因此，直接采用为成人大脑开发的脑组织自动分割工具来分割婴儿大脑图像往往误差较大。

Gousias等[20]在对36名新生儿的脑MRI图像自动分割的过程中，先将15名早产新生儿和5名足月新生儿的脑MRI图像手动分割成50个脑区。随后，通过2种方式构建脑图谱：一种方式是将这20个新生儿中的每个对象都与其他新生儿通过线性与非线性图像配准进行配对，共产生了380（20×19）个图像对。在配准过程中，配准参数都针对新生儿图像进行了相应优化。新生儿中的每个对象都会有19个个体化标注图像与之相对应，投票决策算法被用于标注图像融合。另外一种方式则是构造最大概率图谱。结果显示，2种图谱构建方式的分割结果均较优。Shi等[21]采用源于同一受试婴儿的纵向随访MRI图像构建图谱，通过偏差场校正和基于概率图谱的组织分割2个迭代步骤对新生儿大脑进行组织分割。Wang等[22]也采用基于受试婴儿的纵向随访MRI图像构建图谱，并采用纵向引导水平集的方法对新生儿大脑图像进行分割。

综上，脑图谱的图像配准与分割算法共同决定了分割结果的好坏。成人大脑的脑图像自动分割算法基本上已比较成熟，因此，研究者不需要为婴儿脑图像分割重新开发新的算法，经典的分割算法经过一定的流程和参数优化后一般就可以用于婴儿大脑图像自动分割。研究中，婴儿脑图谱的选择往往对分割结果的影响更大。婴儿图谱一般需要选择和研究对象脑图像更为相似的图谱，研究者们往往需要从个体纵向相关性、年龄相关性等方面来选择或构建脑图谱。

3 讨论与总结

婴儿大脑在不同年龄具有不同的复杂性，且个体差异性大。因此，婴儿脑图谱为有效地分析和解释神经影像数据提供了一个关键的基础平台。尽管研究者们已经取得了一定成绩，但仍有许多值得探索的问题：（1）现有的婴儿脑图谱是基于西方婴儿的大脑来构建的，并不具备东方婴儿的特征。由于人种和生长环境的不同，东、西方婴儿大脑在形态和结构上存在一定的差异。在研究中如果直接把基于西方婴儿大脑的图谱用来作为标准脑空间，就可能会引入一定的误差。因此，建立可以表征标准东方婴儿大脑特征的脑图谱具有必要性。（2）自动婴儿脑组织分割的一个关键挑战是婴儿大脑结构的差异较大，差异主要来源于年龄。早产儿（孕龄＜37周）、足月儿（37周≤孕龄≤42周）和晚产儿（孕龄＞42周）的脑发育程度不同，因此在相同生理年龄时就存在差异。虽然孕龄从发育的角度更为准确，但一般都存在一定的估计误差。因此，在脑图像分割图谱的选择中，不仅需要考虑年龄，还需要基于形变最小的原则来选择。