顾光志,金炜华,潘建洪
(台州仙琚药业有限公司,浙江 台州 317016)
罗库溴铵(Rocuronium bromide, 1)是由荷兰欧加农(Organon)公司研发的一款新型的非去极化骨骼肌松弛药物,具有起效快[1]、体内无积聚、无组胺释放[2]等优势,现已成为替代琥珀胆碱的新型麻醉药物。在临床上,其被广泛应用于颅脑手术,眼科急诊手术及肾功能不全患者的麻醉等。近些年来,罗库溴铵的合成方法得到了制药工作者的高度重视。
2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二羟基雄甾烷1是合成罗库溴铵的关键中间体,其合成方法主要有以下两种。
方法一[3-6]:以 5α-雄甾-2-烯-17酮 2作为起始原料,经CuBr2立体选择性溴代得到构型为α的溴代物3,再经环氧化及吡咯烷亲核取代得到中间体5,经过进一步的还原、吗啉环氧开环最终得到目标产物1(图1)。该方法步骤长,且需要用到当量的CuBr2试剂,废液量大,环境不友好。
图1
方法二[7-9]: 以 2α, 3α, 16α, 17α-双环氧-17β-乙酰氧基雄甾烷作为原料,经水解、吡咯烷环氧开环得到中间体5,再经还原以及吗啉环氧开环最终得到目标产物1(图2)。该工艺路线简单,操作方便,已经实现产业化,但仍存在着吡咯烷用量大、吗啉开环时间长等缺点。
本文在方法二的基础上进行改进,以达到简化操作,提高收率,降低成本的目的。用对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)催化吡咯烷及吗啉环氧开环反应,提高反应选择性,缩短了反应时间,提高反应收率。
图2
Bruker 400 MHz型核磁共振仪 (CDCl3为溶剂,TMS为内标);Buchi数字熔点仪 (温度未矫正);Thermo Finnigan质谱仪;
化合物6,自产;其余原料及试剂均为试剂级,阿拉丁试剂有限公司。
(1)5 的合成
向50 mL三口烧瓶中加入双环氧化物6(1.73 g, 5 mmol),NaOH (0.28 g, 7 mmol),甲醇20 mL以及水5 mL,回流反应1 h后,冷却至室温。向上述反应体系中加入吡咯烷 (1.07 g,15 mmol)及对甲苯磺酸吡啶盐(0.13 g, 0.5 mmol),加热回流1 h后冷却,将反应液转移至烧杯中,边搅拌边加入60 mL冰水,析出大量白色固体,过滤,滤饼经重结晶(石油醚/乙酸乙酯)后得到白色固体5 1.34 g,两步反应总收率为75%。
(2)1 的合成
向50 mL三口烧瓶中加入化合物5(1.80 g,5 mmol),NaBH4(0.76 g, 20 mmol) 及甲醇20 mL,于5℃~10℃反应10 h后,将反应液转移至烧杯中,边搅拌边缓慢加入60 mL冰水,析出大量白色固体,过滤得到化合物8,所得滤饼直接用于下一步反应。
向反应瓶中加入化合物8,吗啉 (3.5 g,40 mmol),水 2 mL 及对甲苯磺酸吡啶盐(0.25 g,1.0 mmol),加热回流24 h后冷却至室温,减压蒸去大部分溶剂,残余物经丙酮重结晶后得到化合物1 1.94 g,两步反应的总收率为87%。m.p.220.5℃~221.8 ℃;1H NMR δ:3.95~3.79 (m,1H),3.81~3.62 (m,4H),3.52~3.27 (m,2H),2.93 (q, J=8.8 Hz, 1H), 2.92~2.31 (m, 9H),2.09~0.99 (m, 18H), 0.88 (s, 3H),0.86~0.72(m, 2H), 0.70 (s, 3H);13C NMR δ: 79.0, 67.5,65.1,63.7, 63.2,56.0, 53.0,49.0,48.4,43.6,38.5, 38.4, 35.9, 34.7, 34.4, 32.6, 31.7, 29.3,28.2, 23.3, 21.0, 16.8, 12.9.ESI-MS:447.6 [M+H]+.
现有的吡咯烷环氧开环方法存在着吡咯烷用量大、反应收率低等缺点。尝试应用质子酸或质子酸有机铵盐催化该反应,重点考察催化剂及其用量对5收率的的影响,其他反应条件同1.2(1),结果见表1。由表1可得,与空白反应相比,应用传统的质子酸(包括浓硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸以及对甲苯磺酸)催化该反应时,收率反而要低于空白反应组,TLC跟踪反应过程中发现反应选择性较差,有较多副产物生成;当将催化剂换成相对较温和的质子酸有机铵盐时(如对甲苯磺酸吡啶盐或三乙胺盐酸盐),反应收率明显提高。其中,PPTS的催化活性要优于三乙胺盐酸盐。随后进一步优化了PPTS的用量,结果表明,当PPTS用量为10 mol%时,其催化效果最好,5的收率可达75%。
表1 催化剂及其用量对化合物5收率的影响a
在得到较优的催化剂及其用量后,对于吡咯环氧开环的反应温度及时间做了进一步考察,结果见表2。当反应温度为室温时,收率较低;随着温度的升高,反应收率逐渐提高,65℃(回流)是该反应的较佳温度。接着对反应时间进一步考察发现,1 h即可使反应基本完全,收率最高可达75%。
表2 反应温度及时间对化合物5收率的影响a
化合物5经过NaBH4还原后得到17β-羟基化合物8,随后经吗啉环氧开环得到产物1。将PPTS也应用于催化该反应,并考察了催化剂用量,反应温度及反应时间对产物1收率的影响,结果见表3。在相同的反应时间及反应温度条件下,PPTS用量为20 mol%时,产物1的收率最高;当反应温度由80℃升高至100℃时,收率逐渐增加;进一步考察反应时间发现,适当延长反应时间有利于提高产物收率,24 h是该反应的较佳反应时间。
表3 PPTS用量、反应温度及时间对1收率影响a
综上所述, 以 2α, 3α, 16α, 17α-双环氧-17β-乙酰氧基雄甾烷6作为原料,经过水解、吡咯烷开环、NaBH4还原及吗啉开环等四步反应得到产物 2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3, 17-二羟基雄甾烷1。其中,两步开环反应均采用对甲苯磺酸吡啶盐催化,与空白组实验结果相比,明显提高了环氧开环反应的产率,使四步反应的总收率提升至65%。该方法操作简单,所用催化剂廉价易得,环境污染小,适合工业化生产。