不同镇静深度对急性冠脉综合征机械通气患者心血管事件的影响*

吕爱莲，伍松柏，何峻，戴瑶，黄康，方向，吕建磊，刘敏，张权，彭静

（湖南省长沙市第一医院 重症医学科，湖南 长沙 410005）

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂、继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。恶性心律失常是ACS急性期死亡的主要原因，既往研究表明[1]，恶性心律失常多发生于ACS早期2 d内，且病死率高。除心肌缺血、坏死后心肌电生理改变所导致的心律失常外，应激所致交感与迷走神经失衡、心肌氧耗增加所致的氧平衡障碍亦是导致ACS继发心律失常的重要因素[2]。对于需机械辅助通气的危重症ACS患者，由于本身存在严重应激状态，且难以避免各种诊疗性操作所导致的疼痛、躁动，更容易诱发心律失常的发生。镇痛、镇静是重症医学科（ICU）减少不良刺激导致心理、生理应激，降低基础代谢率、减少氧耗的有效手段[3-4]。2013年美国成人患者疼痛、躁动、谵妄处理临床实践指南提倡轻度镇静及推荐使用非苯二氮卓类镇静药物的镇静策略，可以减少机械通气时间、ICU住院时间及谵妄的发生[5]，对临床具有极大的指导价值，但对于不同患者，由于镇静的目的及所需要的程度不同，故镇静策略仍需考虑个体化原则。目前针对ACS合并机械通气患者的镇静策略鲜有研究，本研究遵循指南推荐采用右美托咪定及丙泊酚进行目标导向性镇静，通过比较不同镇静深度下ACS并机械通气患者主要心律失常及急性心肌缺血的发生、机械通气时间、ICU住院时间、28 d生存率等预后指标，探讨ACS并机械通气患者的优化镇静策略。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年10月—2017年11月长沙市第一医院重症医学科行机械通气的ACS患者58例。所有患者均符合2015中国急诊ACS临床实践指南诊断标准[6]。确诊为ACS，未进行血运重建治疗，均予以抗凝、抗血小板聚集、调脂稳定斑块等治疗及其他对症支持治疗。休克及高血压患者使用血管活性药物或降压药物维持平均动脉压（MBP）75～90 mmHg，所有均具有机械通气指征，呼吸机治疗按《机械通气临床应用指南》[7]进行，维持血氧饱和度95%～98%。将上述患者随机分为浅镇静组29例（M组，RASS评分0～-2分）和深镇静组27例（D组，RASS评分-3～-4分）。M组男性13例，女性16例；年龄（74.21±11.32）岁。D组男性17例，女性10例；年龄（75.56±9.41）岁。排除标准：昏迷、急性脑卒中及颅脑外伤、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减低、恶病质状态、Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞、永久性或临时起搏器植入、存在使用镇痛、镇静药物禁忌患者。本研究符合医学伦理学要求，经医院伦理委员会批准，所有治疗及处理得到患者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 记录所有入选患者性别、年龄等一般资料，询问高血压病（HBP）、糖尿病（DM）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）病史，体格检查记录MBP，序贯脏器衰竭估计评分（SOFA评分）及急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ评分），记录相关临床生化指标、N末端前体脑钠肽（NT-ProBNP）、脉搏指数连续心排量监测技术（pulse-induced contour cardiac output, PICCO）监测心指数（CI）、辅助检查结果等。

1.2.2 镇痛、镇静方法与评估 所有入选患者均使用微量泵持续静脉泵入地佐辛镇痛，使用重症监护室疼痛观察工具法（CPOT）进行疼痛评估，目标评分0～2分。患者持续静脉泵入右美托咪定1 μg/（kg·h），使用RASS镇静程度评估表进行镇静评估并每小时评估1次，未达到镇静目标加用最小剂量丙泊酚滴定至目标镇静深度，镇静过深时首先停用丙泊酚，随后每30 min减少右美托咪定0.2 μg/（kg·h）直到达到目标镇静深度，控制目标深度72 h后患者执行浅镇静策略。使用谵妄评估量表（CAM-ICU）进行谵妄评估。

1.2.3 心律失常、急性心肌缺血的评估 入选患者均在入科2 h内进行三导联动态心电图监测（HOLTER）并连续监测48 h。通过动态心电图分析是否存在心律失常，包括：频发室性早搏、室性心动过速的发作频次、快速型室上性心律失常（仅记录房扑、房颤及心率≥150次/min的阵发性室上性心动过速）、室颤；确定是否存在急性心肌缺血：根据ACC/AHA动态心电图指南采用“1×1×5”心肌缺血诊断标准：①以PR段确定等电位点，在J点和/或J点后60～80 ms测量ST段呈水平型或下斜型下移≥1 mm，如果基线已降低，在已降低的基础上ST段呈水平型或下斜型再降低≥1 mm，或者呈现ST段抬高的动态变化过程；②ST段明显移位至少持续1 min以上；③再次心肌缺血发作至少有5 min间隔[8]。

1.3 观察指标

观察两组患者各类心律失常的发生率及发生频次、急性心肌缺血发生频次、谵妄发生率、机械通气时间、ICU住院时间、28 d生存率。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0统计软件，服从或近似正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验，计数资料以（%）表示，采用χ2检验，采用Logistic回归分析影响患者频发室性早搏的相关因素，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较

两组在性别、年龄、HBP、DM、COPD病史、ACS类型、β受体阻滞剂、ACEI类药物、硝酸酯类药物、心源性休克、氧合指数、入科时MBP、CI、NT-ProBNP、SOFA评分、APACHEⅡ评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

2.2 两组各类型心律失常发生率及发生频次比较

56例患者，房扑、房颤发生率为23.2%，阵发性室上性心动过速发生率为67.9%，频发室性早搏发生率为46.4%，室性心动过速发生率为67.9%，室颤发生2例，均发生在M组。两组比较，房扑、房颤、室上性心动过速的发生率差异无统计学意义（P＞0.05），频发室性早搏、室性心动过速的发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）；室性心动过速、室上性心律失常及急性心肌缺血的阵次比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

2.3 频发室性早搏的影响因素分析

表1 两组一般临床资料的比较

表2 两组各类心律失常发生率及频次的比较

首先以48h观察期间是否存在频发室性早搏与性别、年龄、高血压、糖尿病、COPD、心源性休克、ACS类型、MBP、氧合指数、CI、SOFA评分、APACHEⅡ评分、镇静深度进行单因素相关分析，结果显示高血压（r=0.413，P=0.002），氧合指数（r=-0.422，P=0.001），ACS类型（r=0.397，P=0.002），CI（r=-0.514，P=0.000），镇静深度（r=-0.325，P=0.015）与频发室性早搏发生相关；随后以是否存在频发室性早搏为因变量，以高血压（无=0，有=1）、氧合指数（＜150=0，150 ～ 200=1，＞200=2）、CI（＜2.0=0，≥ 2.0=1）、ACS类型（NSTE-ACS=0，STE-ACS=1）、镇静深度（浅镇静=0，深镇静=1）为自变量进行Logistic回归分析（α入=0.05，α出=0.10），结果显示STE-ACS是频发室性早搏的危险因素，深镇静是频发室性早搏的保护性因素。见表3。

2.4 两组谵妄发生率、机械通气时间、ICU住院时间、28 d生存率的比较

两组谵妄发生率、机械通气时间、ICU住院时间、28 d生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表3 频发室性早搏的影响因素Logistic回归分析

表4 两组谵妄机械、通气时间、ICU住院时间、28 d生存率的比较

3 讨论

应激状态下，自主神经系统功能紊乱，交感神经兴奋，迷走神经张力受损，导致心脏复极离散增加，心肌细胞电活动不稳定，最终使易感个体发生心律失常，减少应激反应可以有效降低心律失常的发生风险[9]。ACS患者存在冠状动脉急性病变，心肌缺血、坏死，心肌电生理不稳定等诸多易感因素，不良刺激导致交感应激更容易诱发心律失常。WINKLER等[10]通过动态心电图研究278例ACS患者24 h心律失常的发生率，研究显示室性早搏（＞50次/h）发生率为22%，非持续性室性心动过速发生率为10%，持续性室性心动过速1%，室上性心动过速（≥150次/min）发生率为13%，房颤发生率为10%。本研究结果显示心律失常发生率高于WINKLER等[10]的研究结果。分析原因发现两者观察时间长短也存在差异（24 h vs 48 h），受试对象也有差异，WINKLER等[10]研究以不稳定型心绞痛为主（180例，64.7%），本研究以心肌梗死为主（其中ST段抬高型心肌梗死29例，非ST段抬高型心肌梗死14例，共43例，76.8%），而另一项针对急性心肌梗死心律失常的研究显示，急性心肌梗死患者室性心律失常的发病率为50%～95%，室上性心律失常的发病率为30%～70%[11]。两者在室性心律失常发生率上差异不大，但室上性心律失常发病率升高，而室上性心律失常与交感兴奋直接相关，本研究患者普遍高龄、多脏器功能损害，机械通气、频繁翻身、吸痰等导致的疼痛、不适以及焦虑、恐惧等不良刺激，合并存在生理、病理性的高应激状态，此亦表明过度的应激反应可增加ACS患者心律失常的发生风险。

有效的镇静、镇痛是ICU改善治疗舒适度，减少不良刺激导致过度应激反应、控制基础代谢率、降低氧耗的重要手段。既往有研究显示右美托咪定及丙泊酚均可减少危重症患者心律失常的发生率及急性心肌缺血的发生率[12-13]，但少见镇静深度对心律失常的研究。本研究结果显示，与M组比较，D组的室性早搏发生率、室性心动过速发生频次、快速型室上性心律失常的发生频次均降低，可能与深镇静降低不良刺激导致生理应激及降低患者基础代谢率减少氧耗相关，也不排除存在右美托咪定及丙泊酚药物对心律失常存在量效关系。频发室性早搏多见于器质性心脏病，在ACS患者中与早期心肌缺血损伤、心肌电生理不稳定直接相关，是ACS住院和中期病死率的独立预测因子[14]。本研究结果显示STE-ACS是频发室性早搏的危险因素，深镇静是频发室性早搏的保护因素，一定程度上说明，针对STE-ACS机械通气患者执行深镇静策略，在减少频发室性早搏的发生率可能更为获益。

2013年美国成人患者疼痛、躁动、谵妄处理临床实践指南认为[5]，对比深度镇静，浅镇静虽可导致应激性儿茶酚胺的释放及氧耗的增加，但不增加心肌缺血。而本研究显示与M组比较，D组的急性心肌缺血发生频次均降低。回顾所引用的文献[15-16]，其受试对象为存在冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）危险因素的机械通气患者及冠状动脉搭桥术后患者，即为可能存在的冠心病及已行冠状动脉血运重建患者。国内外尚未发现针对已存在急性冠脉病变且尚未行血运重建治疗患者的镇静深度的研究，而ACS继发急性心肌缺血改变的主要原因为心肌氧供氧耗的失衡，深度镇静下降低基础代谢率减少氧耗，一定程度上可改善心肌氧平衡，从而降低急性心肌缺血的发生风险。

谵妄发生率、机械通气时间及ICU住院时间是重症患者早期不良预后的主要评价指标，非苯二氮卓类镇静药物及浅镇静可以减少谵妄发生率、降低机械通气时间及ICU住院时间。既往研究表明ACS早期心律失常多发生于2 d内，另一项观察研究显示ICU重症患者心律失常多发生于入ICU 3 d内，且心律失常患者院内病死率高于无心律失常患者（46.8% VS 19.3%）[17]。本研究综合考虑镇静对各方面影响，设计镇静方案，D组仅在最初72 h予以深镇静，72 h后统一执行浅镇静策略，以期尽量减少深镇静所引起的负面作用，结果显示两组在谵妄发生率、机械通气时间、ICU住院时间、28 d生存率比较无差异，证明短期深镇静不增加谵妄发生率、机械通气时间、ICU住院时间，不影响28 d生存率。

综上所述，虽然目前大量循证医学证据显示轻度镇静存在更大临床获益，但针对特殊患者、患者的特殊时期仍需考虑个体化策略。本研究显示针对ACS并机械通气患者，早期使用非苯二氮卓类镇静药物执行目标导向性镇静策略，短期深镇静，可以有效减少心律失常（频发室性早搏、室性心动过速、快速型室上性心律失常）的发生率，且不增加谵妄发生率、机械通气时间、ICU住院时间、不影响28 d生存率。因本研究患者数较少，观察时间较短，所选患者多数存在多脏器功能损害，相互影响因素较多，ACS并机械通气患者早期深镇静策略在预防再发心血管事件的确切有效性及对预后的影响有待于大样本、随机、对照实验进一步明确和证实。