促智药物种类研究进展

司雨，王钟瑶，刘云鹤，刘金平，李平亚，焦玉凤

（吉林大学天然药物研究中心，长春 130021）

中医学认为，心脏、肝脏、肾脏、脾脏与人的智力有关，心主神明，肝藏血，肝肾同源，肾藏精，精生于髓，髓上充于脑，心气血不足、肾精气亏损、脑髓海失充，均会引起记忆力衰退。记忆力包括记忆、注意力和创造力，这三者分别代表不同的认知领域，它们相互联系并促成个体的“心理表现”[1]。当这三种不同的认知领域受到破坏时，就会造成认知功能障碍。认知功能障碍是伴随慢性脑损伤、外伤性脑损伤、神经变行性疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)和帕金森病(Parkinson's disease，PD)、中风及年龄增长等情况而产生的病理、生理现象，严重影响着老年人的日常生活。

近年来，如何改善认知功能障碍成为国内、外学者广泛关注的热点。促智药是一种能改善认知、记忆、智力或注意力的药物、膳食补充剂和功能食物，具有激活、保护和修复脑细胞的作用。目前，促智药主要通过多巴胺能和胆碱能系统以及淀粉样蛋白前体蛋白和第2 信使参与改善认知能力[2]。现将近年来促智药物种类的研究情况综述如下，以期为促智药物的进一步开发和利用提供理论依据。

1 合成类促智药物

合成类促智药物应用比较广泛，早期研究的合成类促智药物包括吡拉西坦、奥拉西坦、奥卡西平、卡马西平及奥卡西平等合成或半合成药物，近年来研究的主要合成类促智药物如下。

1.1 N-甲基-D-天冬氨酸受体激活剂

Sunifiram是一种新型的吡咯烷酮促智药，与吡拉西坦结构相似。Moriguchi 等[3]报道了Sunifiram 刺激N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的甘氨酸结合位点，通过Src 激酶激活蛋白激酶a（PKCa）。PKCa通过CaMKI（I钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II）活性来影响海马长时程增强作用（LTP）。也有研究证明，Sunifiram通过刺激 NMDAR 的甘氨酸结合位点来改善与记忆相关的行为缺陷和海马CA1 区LTP 受损[4]。

1.2 5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂

5-羟色胺（5-HT）是单胺能神经递质，参与各种生理和病理过程，如食欲控制、情绪和行为调节、心血管功能、温度调节和内分泌调节。有研究表明，在中枢神经系统（CNS）中，5-HT受体在皮质和海马中的谷氨酸能和y-氨基丁酸能神经元上表达[5]。其中，恩丹西酮是一种高选择性的5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂，有研究表明，恩丹西酮对小鼠有抗惊厥和记忆增强作用[6]。

1.3 GABA类似物

含有苯基（非尼布特）或对氯苯基（巴氯芬）取代基的GABA类似物具有促智活性，能改善东莨菪碱或电休克引起的被动回避行为。其中非尼布特具有较强的神经保护特性[7]。

1.4 磷酸二酯酶10A抑制剂

磷酸二酯酶10A（PDE10A）是治疗精神分裂症的新靶标，其可应用于与该病症相关的多个症状领域。PDE10A 在大脑中高度表达，且水解第二信使cAMP和 cGMP，使其失活。Smith 等[8]研究表明，PDE10A 抑制剂THPP-1改善了纹状体信号转导通路的调节障碍。THPP-1 在PDE10A 酶上表现出纳摩尔效力，在多种动物中表现出良好的药代动力学特性，并且对PDE10A 的选择性超过其他PDE 家族酶。THPP-1 显著增加了纹状体中蛋白质的磷酸化作用。在相同的血浆暴露下，THPP-1 能显著增加大鼠的物体识别记忆，改善迂回实验中恒河猴被氯胺酮诱导的行为缺陷。这些研究表明，PDE10A 抑制剂有可能影响精神分裂症的多个症状领域，如认知障碍等。

1.5 特异性PDE5抑制剂

特异性PDE5 抑制剂以西地那非和他达拉非为代表。先前研究表明，西地那非可改善阿尔茨海默病（AD）模型小鼠的认知功能；他达拉非具有更长的半衰期和长期治疗中的安全性，因其在AD 动物模型中不能穿过血脑屏障（BBB）而无法获得与西地那非相同的效果。Barroso 等[9]证明了小鼠脑中及人脑中PDE5 mRNA的存在。用PDE5 抑制剂处理10周后，在Morris水迷宫测试中小鼠的行为表现得到改善。西地那非和他达拉非这2 种化合物虽然都抑制了小鼠海马中的Tau 磷酸化，但均未改变淀粉样蛋白负荷。

1.6 新型磷酸二酯酶-4抑制剂

由于引发了严重的副作用，例如恶心和呕吐，磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂尚未被批准应用于临床。Guo等[10]研究了新型磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂FFPM对学习和记忆能力的影响及 AD 的 APP/PS1 小鼠模型的潜在机制。药代动力学研究表明，FFPM 有效渗透到大脑中，并在口服给药后2 h 达到血浆峰值。用0.25、0.50 mg/kg 剂量的 FFPM 进行 3 周治疗，显著改善了APP/PS1 转基因小鼠在Morris 水迷宫和降压被动回避任务中的学习和记忆能力。此外，FFPM 可作为AD 治疗中的有效PDE4 抑制剂，具有较轻的副作用。

1.7 其他合成类药物

奥拉西坦是一种促智药，可改善某些中枢神经系统（CNS）疾病的临床症状。研究表明，奥拉西坦可作为抗慢性脑低灌注（CCH）诱导的认知障碍的药物[11]。Can 等[12]研究发现，阿戈美拉汀对糖尿病大鼠的认知障碍具有一定功效，可通过进一步的临床试验来证实。Chambon 等[13]研究发现，苄基喹诺酮羧酸（BQCA）作为胆碱能毒蕈碱M1 受体正变构调节剂，可作为与痴呆相关疾病的认知增强剂。

2 天然促智药物

近年来发现许多中草药具有很好的促智活性。与合成药物相比，天然促智药物具有天然、高效、低毒的特点。

2.1 人参

人参（Panax ginseng C.A.Mey）具有促智作用，Zhang 等[14]报道，人参皂苷Rg1是一种从人参中分离出来的具有活性的促智药物，可提高学习能力和记忆获得，加速神经发育，增强基本突触传递和诱导LTP，在正常成年大鼠中激活促智体信号转导途径，促进乙酰胆碱的合成和释放，增加正常成年大鼠和沙鼠的海马神经干细胞增殖。另有研究发现，Rbl和Rgl促进海马神经元突起生长及抵抗A 25-35 损伤，增加神经元的活性[15]。Wang 等[16]研究发现，人参皂苷Rg1的主要代谢物人参皂苷Rh1和终末代谢物原人参三醇（Protopanaxatriol，PPT）可以显著改善东莨菪碱诱导的小鼠记忆障碍。

2.2 西洋参

西洋参（Panax quinquefolius）与人参为同科同属多年生草木植物。Shin 等[17]研究发现，CereboostTM是一种含有高浓度人参皂苷Rb1 且可改善人类认知功能的西洋参提取物。CereboostTM通过增加胆碱乙酰转移酶（ChAT）基因表达和神经保护提高乙酰胆碱水平，进而改善AD 模型动物的认知功能。Shi 等[18]研究发现，每日食用西洋参可增强衰老小鼠的神经认知功能，这可能与大脑中胰岛素和ChAT基因表达的上调有关。

2.3 灵芝

灵芝（Ganoderma lucidum Karst）一直作为一种营养丰富且效果显著的药草，被广泛应用于临床。大量研究表明，灵芝具有神经保护作用。Qin 等[19]研究发现，灵芝提取物（来自灵芝干燥的子实体）可通过改善老年大鼠的脑线粒体损伤来治疗神经退行性疾病。Guo 等[20]研究发现，灵芝多糖（GLP）抑制原发性中脑多巴胺能细胞的氧化应激，具有抗氧化活性和抗MPP+（神经毒素甲基-4-苯基吡啶）及鱼藤酮神经毒性的神经保护作用。Xuan 等[21]研究发现，灵芝菌丝体（MAK）能抑制2 型糖尿病小鼠中H/I（缺氧/缺血）诱导的脑缺血性损伤，具有抗氧化和神经保护作用。

2.4 银杏

银杏（Ginkgo biloba L.）是银杏科中唯一的物种，原产于我国，银杏富含黄酮类化合物。Rendeiro 等[22]研究发现，黄酮类化合物及其代谢产物可与神经元受体相互作用，调节激酶信号通路，从而控制记忆；还可促进脑血流和改善脑代谢，临床上用于治疗脑血管疾病及脑功能障碍。Huang 等[23]研究发现，银杏内酯具有不同的生物活性，如外周血管调节、血小板活化因子受体拮抗作用、神经保护作用和预防自由基引起的膜损伤。

2.5 牛膝

牛膝（Achyranthes aspera）已被用作民间医学中的脑补品。研究发现，牛膝多糖（ABPP）是几种神经元中的神经保护剂[24]。牛膝多糖纯化级k（ABPPk）可保护多巴胺能神经元免于凋亡，这表明ABPPk 可治疗与PD 相关的神经元丢失的疾病。研究发现，牛膝植物可通过调节脑谷氨酸能和胆碱能神经传递来改善学习记忆[25]。

2.6 远志

远志（Polygala tenuifolia Willd）是一种典型且广泛使用的草药。曹杜娟等[26]研究发现，远志可提高AD模型大鼠的学习记忆能力，并提高AD 模型大鼠在体海马突触传递长时程增强（LTP），且上述作用具有剂量依赖性。Li 等[27]研究发现，远志的活性成分远志皂苷B 对AD 有效，加快了淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的降解，为进一步的促智药物发现提供了新方向。

2.7 丝瓜

丝瓜（Luffa cylindrica (L.) Roem）为葫芦科植物，丝瓜叶常被用作药物。Su 等[28]研究发现，丝瓜叶中含有一种被称为L-6a 的萜类皂苷，可增加大脑血液供给，保护脑细胞，促进大脑中生长抑素神经元的释放，可用于预防AD。Liu 等[29]研究发现，丝瓜叶提取物可诱导PC12 细胞损伤的保护作用。通过MTT 法检测，丝瓜叶提取物组细胞存活率高于对照组，谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）活性显著升高，丙二醛（MDA）含量显著下降。

2.8 马齿苋

马齿苋（Portulaca oleracea L.）是马齿苋属植物，具有广泛的药理作用。Arshiya 等[30]研究发现，从马齿苋中分离出来的具有四氢异喹啉和吡咯烷酮骨架的马齿苋酰胺E(OE)被认为是该草药改善认知的活性成分。Wang等[31]研究发现，来自马齿苋的OE是一种用于改善认知功能的活性化合物，也可用于治疗与老年痴呆相关的疾病。OE 显著延长寿命并且比吡拉西坦（PA）更有效。与PA 类似，OE 可增加记忆容量，作用机制与抗氧化和抗海马神经细胞凋亡有关。

2.9 假马齿苋

假马齿苋〔Bacopa monnieri（L）Wettst〕为玄参科植物。阿育吠陀医学（印度）中描述了假马齿苋可用于改善记忆衰退、癫痫、失眠和焦虑等症状。Pase 等[32]研究发现，假马齿苋可减缓记忆衰退，但不能增加学习能力。Chaudhari 等[33]研究发现，假马齿苋提取物（EBm）可提高自由基清除能力并抑制AD 对前额皮质、海马和纹状体产生的细胞毒性和DNA 损伤。

2.10 红景天

红景天（Rhodiola rosea L.）是红景天属植物，可增强认知和人体机能。Agostino 等[34]研究发现，红景天苷（红景天的提取物）给药可增强记忆，并具抗焦虑和抗抑郁作用。因此，红景天苷可作为改善认知和情绪障碍的活性化合物。Zhang 等[35]研究发现，红景天的根可作为清除自由基的抗氧化剂，可减少脂质过氧化物含量，并抑制变性线粒体在大脑细胞和海马中表达。

2.11 鱼眼草

鱼眼草是小鱼眼草（Dichrocephala benthamii C.B.Clarke）及菊叶鱼眼草（Dichrocephala chrysanthemifolia DC.）的全草，是菊科植物。Florence 等[36]研究发现，鱼眼草可预防和治疗痴呆症和阿尔茨海默病。Kouémou 等[37]研究发现，鱼眼草可提高学习能力，消除东莨菪碱引起的记忆障碍。行为测试证明，鱼眼草可改善短期和长期记忆。此外，组织病理学评估结果表明，鱼眼草可减少东莨菪碱诱导的海马神经元死亡。

2.12 蝶豆

蝶豆（Clitoria ternatea Linn）为豆科蝶豆属的植物。Sethiya 等[38]研究发现，蝶豆花具有促智、抗焦虑和增强中枢神经系统的活性。Talpate 等[39]研究发现，蝶豆根提取物可增强记忆和学习能力。与地上部分相比，蝶豆根提取物在改善记忆衰退方面更有效。Uddin等[40]研究发现，蝶豆根提取物可诱导神经调节剂或激素的释放，从而提高记忆和学习能力。

2.13 何首乌

何首乌（Polygoni multiflori Radix）为蓼科植物。Yan 等[41]研究发现，何首乌的块茎可治疗头发过早变灰、头晕、耳鸣、膝关节无力和酸痛、四肢麻木等症状。Steele 等[42]研究发现，何首乌根提取物具有抗氧化和细胞保护作用，其总酚含量与抗氧化能力密切相关。Chen等[43]研究发现，何首乌多糖在体外和体内均表现出高抗氧化活性，并可延缓与自由基相关的人体衰老。

2.14 秋葵

秋葵（Abelmoschus esculentus L.Moench）是锦葵科秋葵属的1年生草本植物。Mathew等[44]研究发现，秋葵果实提取物及其生物活性成分（槲皮素和芦丁）可保护神经元功能并改善长期使用地塞米松导致的学习和记忆缺陷。Doreddula 等[45]研究发现，秋葵水提物和甲醇提取物可改善东莨菪碱诱导的认知功能障碍；还发现秋葵的种子提取物具有抗氧化应激和促智活性。

2.15 无花果

无花果（Ficus carica L.）是开花植物，隶属于桑科榕属。民间常用无花果压碎的新鲜果汁治疗癫痫。Zeng等[46]研究发现，无花果叶提取物可延长睡眠和防止睡觉惊厥。Bhanushali 等[47]研究发现，无花果可通过调节脑中的神经递质去甲肾上腺素（NE）和5-HT抑制中枢神经系统（CNS）。

2.16 其他植物

Mustafin 等[48]研究发现，翅膜菊〔Alfredia cernua（L.）Cass.〕提取物的促智活性优于吡拉西坦，且栽培的翅膜菊的促智活性与野生的翅膜菊相似。Kumar等[49]研究发现，椴树（Tilia tuan Szyszyl.）叶提取物具有抗氧化性质和促智活性，其促使记忆能力增强是因为神经末梢乙酰胆碱水平升高，这表明椴树叶提取物未来可用于治疗神经退行性疾病，如痴呆症和阿尔茨海默病。Biradar 等[50]研究发现，芒果（Mangifera indica L.）提取物中芒果苷可治疗与阿尔茨海默病相关的病症，其抗胆碱酯酶效应可增强记忆，其抗氧化特性可延缓神经变性过程和自然衰老过程。Pahwa 等[51]研究发现，芦笋（Asparagus officinalis）根可通过抗乙酰胆碱酯酶和抗氧化活性发挥其促智活性。Radhika 等[52]研究发现，穿心莲（Andrographis paniculata）叶的甲醇提取物可通过降低组织MDA 水平和增加SOD 水平发挥抗氧化活性。该提取物在正常和2 型糖尿病大鼠中具有免疫刺激活性，且脑保护和促智活性显著。Zuo 等[53]研究发现，黄芩（Scutellaria baicalensis）茎叶总黄酮能够保护大鼠的海马神经元免受损伤。Liu 等[54]研究发现，甘草根提取物甘草素可促进神经干细胞向胆碱能神经元分化。

3 结语

目前，促智药物的研究取得了丰硕的成果，促智药物主要用来改善认知、记忆和智力。大量研究表明，促智药物为阿尔茨海默病的治疗做出了巨大贡献。该综述为促智药物的开发利用提供了理论依据。未来随着新理论、新技术、新方法的不断完善，可进一步研究促智药物的药理作用机制，发现更多安全有效的促智药物，更有效地造福社会。