153例阿托西班合理用药分析

刘小艳，王 然，冯 欣

（首都医科大学附属北京妇产医院药事部，北京 100026）

早产是新生儿主要死因，使用宫缩抑制剂可延长妊娠时间，降低病死率[1]。阿托西班为新型缩宫素受体拮抗剂，其与钙通道阻滞剂、前列腺素抑制剂、β2肾上腺素能受体兴奋剂均为我国2014版《早产临床诊断与治疗指南》[2]推荐的治疗药物。有研究显示，其对母体中、重度不良反应的发生率为β2肾上腺素能受体兴奋剂的5%，钙通道阻滞剂的10%[3]，但受价格昂贵、医保不能报销、使用方法复杂等制约，目前在我国主要用于治疗对其他宫缩抑制剂不能耐受的先兆早产。阿托西班于2007年获批在我国上市，目前国内对其进行的研究多集中在疗效、不良反应等方面，而用药监护方面的研究较少。本研究旨在调查阿托西班临床实际用药情况，评价其用药合理性，促进临床合理使用。

1 资料与方法

回顾性调查我院医院信息系统（HIS）2011年3月至2017年6月使用阿托西班的住院病历153份，提取患者的一般资料和用药资料，一般资料包括病历号、年龄、孕龄、合并症、入院相关检查、分娩记录等，用药资料包括阿托西班给药剂量、药物配制方法、给药步骤、给药速率、用药疗程、合并用药、药品不良反应等。所有资料录入Excel表，依据阿托西班药品说明书、马丁代尔大药典、早产指南等相关资料，对阿托西班的用药指征、给药方法（包括配置方法、给药剂量、给药步骤、用药疗程）、有效性及不良反应情况进行统计和分析。

2 结果

2．1 患者一般资料

患者年龄19～46岁；孕周23～34周；初产妇110例，经产妇43例；均为正常活胎，单胎87例，双胎66例，其中胚胎移植(IVF-ET)术后42例；先兆流产29例，先兆早产124例；妊娠期糖尿病37例，妊娠期高血压5例，胎膜早破23例。116例患者先使用硫酸镁或利托君，因不能有效控制宫缩或不能耐受不良反应而改用阿托西班。

2．2 用药指征

参考阿托西班药品说明书、我国早产指南[2]、美国妇产科医师协会（ACOG）指南[4]制订阿托西班用药指征：孕龄 24＋0～34＋6周，宫颈长度不短于 2 cm或胎儿纤维连接蛋白(Ffn，＋），有规律宫缩，无禁忌证。患者对应阿托西班用药指征不适宜例数分别为4例（2．61%）、23 例（15．03% ）、2 例（1．31% ）和 0 例（0）。

2．3 给药方法

阿托西班药品说明书标注的给药方法(源自阿托西班研究组进行的一项随机对照、双盲、多中心研究结果[5]，其疗效最优且不增加不良反应发生率)见表1。本调查中给药方法不适宜包括给药步骤（11例，7．19%）、给药剂量（16 例，10．46% ）、给药时间（15 例，9．80%）不适宜，无给药途径不适宜病例。

表1 阿托西班给药方法评价标准

2．4 疗效及不良反应

阿托西班的疗效以推迟分娩不低于48 h和推迟分娩不低于7 d为判断标准，药品不良反应以我国药品不良反应的5条标准判断。结果，推迟分娩不低于48 h患者 108例（70．59%），推迟分娩不低于 7 d患者 80例（52．29% ），母体不良反应 3 例（1．96%）。

3 讨论

3．1 在先兆早产中的应用价值

目前临床常用于治疗先兆早产的药物有硫酸镁、盐酸利托君和硝苯地平。硫酸镁为传统宫缩抑制剂，有抑制子宫平滑肌收缩的药理作用，但延长早产患者孕龄有局限性，目前用于早产患者的治疗目的主要是保护胎儿脑神经，减少新生儿脑瘫的风险。美国指南[4]指出，有规律宫缩的先兆早产患者在使用硫酸镁保护胎儿脑神经的同时，建议考虑联用其他宫缩抑制剂。我国指南[2]也未再视其为宫缩抑制剂推荐。2014年的一项系统评价[6]显示，阿托西班治疗早产的疗效与β2肾上腺素能受体兴奋剂无明显差异，但阿托西班母体不良反应小，停用风险显著降低。VLIET等[7]进行的多中心研究显示，阿托西班与硝苯地平用药48 h治疗先兆早产时对患者围产期结局与母体不良反应无明显差异。WEX等[8]的研究显示，阿托西班较β2肾上腺素能受体兴奋剂有更好的成本-效益比。我国尚无阿托西班与其他宫缩抑制剂的药物经济学比较研究。邱英鹏等[9]的研究结果显示，阿托西班在我国自发性早产患者治疗中的成本-效益比为0．67，小于1，即成本低于效益，但该研究将治疗人群定义为合并高血压或糖尿病的自发性早产患者，与临床实际应用情况不符，故其研究结果尚有局限性。基于以上研究现状，目前阿托西班在各国早产指南中的推荐情况不尽相同。欧洲指南[10]将其作为自发性早产患者的首选推荐药物。英国NICE指南首推的宫缩抑制剂为硝苯地平，对其有禁忌的患者推荐使用阿托西班，不推荐使用β2肾上腺素能受体兴奋剂作为抗早产药物。因阿托西班在美国未上市，所以其指南[4]推荐的一线治疗药物为前列腺素抑制剂、钙通道阻滞剂和β2肾上腺素能受体兴奋剂。我国指南[2]只列出了钙通道阻滞剂、β2肾上腺素能受体兴奋剂、前列腺素抑制剂、缩宫素受体拮抗剂，并未明确各种宫缩抑制剂在早产治疗中的地位。

3．2 用药指征

90%仅有先兆早产症状的患者不会在7 d内分娩，其中75%会足月分娩[2]，指南[2，4]推荐将宫颈长度作为预测早产的指标，先兆早产患者在宫颈长度小于2 cm时宜启用宫缩抑制剂治疗。本研究中部分患者在宫颈长度大于2 cm时用药，时间偏早。过早使用宫缩抑制剂，不仅不能对新生儿带来益处，还会给患者带来较大的经济负担。

使用宫缩抑制剂治疗自发性早产的目的，是为具有生存能力的胎儿赢得促胎肺成熟和转运早产儿到有救治条件医疗机构的时间，所以指南[5]和说明书均推荐宫缩抑制剂使用的孕周为24～34周。本研究中少数患者的用药孕周与指南和说明书不符，经查，其用药时孕周均为23周，虽均为患者或其家属要求使用，但考虑该行为属超说明书用药，而且从目前的文献资料中尚不清楚低于孕24周用药的风险，故不推荐低孕周用药。

阿托西班药品说明书规定，患者应在30 min内宫缩不少于4次，每次宫缩时长不短于30 s，即出现规律宫缩时开始用药。但欧洲6国多中心研究发现，早期使用阿托西班组（宫缩部分满足药品说明书适应证）推迟分娩大于48 h的比例为88．9%，明显高于标准组（宫缩完全满足说明书规定条件）的 76．1% （P＜0．05）[11]。本研究中评价宫缩时更多参考了该文献而非说明书，只要患者病例资料中明确有宫缩即认为合理，2例患者因病例资料显示无宫缩而评价为无指征用药，这样更符合目前我国早产药物治疗现状，也更符合临床医师的观点。

3．3 给药方法

阿托西班给药方法较复杂，用药不适宜以给药剂量不合理占比最大；给药速率不合理主要是因药物配制时溶剂量大，导致配制质量浓度低。本研究中6例患者使用的溶剂量为250 mL或500 mL，所配制阿托西班的质量浓度范围为 0．075～0．225 mg／mL，远低于药品说明书要求的 0．75 g／L，而给药速率仍维持 24 mL／h或8 mL／h，这就导致实际药物剂量远低于 18 mg／h或6 mg／h。虽然从药物治疗单中可知，护士有意识地加快了3例患者的药液滴速，但根据用药起止时间推算，给药剂量仍低于标准给药剂量。该问题不仅在病历调查中有体现，在既往发表的临床观察性研究[12]中也存在。阿托西班说明书规定的给药方法源于临床研究[5]，是保证疗效的基础上最安全的给药剂量，低于此剂量，疗效显著下降，高于此剂量，不良反应发生率明显提高。2015年，我院临床药师在调查阿托西班使用情况时发现这一问题，此后便有针对性地制作阿托西班配制方法的说明材料，并贴到各个产科病区治疗室，此后未再发现类似问题。可见，定期对某些重点药品的使用情况进行监测，发现问题并采取有效措施解决，可以促进药物在临床的合理使用，同时也能提高药师对临床药物治疗的参与度，符合新医改对药师服务转型的要求。

给药方法不适宜另一问题在于用药疗程，主要表现在低剂量给药持续时间过长，最长的2例患者超过了6 d。越来越多的临床研究显示，宫缩抑制剂的维持治疗并不能有效延长孕龄，改变新生儿结局，各国指南均推荐宫缩抑制剂的用药疗程为48 h。受我国医疗现状及既往临床治疗经验原因影响，这一推荐建议并未在这次的调查中得到明显体现。如何采取有效措施让临床接受这一推荐意见并执行，为后续工作提供了方向，也为产科控制医疗费用提供了思路。

3．4 疗效和安全性

本调查中，先兆早产患者推迟分娩48 h和7 d的比例低于SALIM等[13]的研究结果，这可能是其中116例患者先使用了硫酸镁或利托君，治疗无效或不能耐受才改为阿托西班治疗，错过了阿托西班的最佳使用时机，进而影响了疗效。谭剑平等[14]的研究中，48 h和7 d未分娩的患者比例高于本调查结果，这可能与纳入患者未合并胎膜早破有关（我院阿托西班使用患者中有23例入院合并胎膜早破）。据报道，未足月胎膜早破患者有50%会在破膜1周内分娩[15]，高于普通先兆早产患者1周内发生的分娩比例，阿托西班在胎膜早破患者中的治疗价值有待更多研究。

安全性方面，有1例患者发生了高血糖不良反应，2例患者发生了注射部位局部反应，不良反应发生率与谢静文等[16]的研究相符，且明显低于β2肾上腺素能受体激动剂不良反应的发生比例[17]。

3．5 建议

阿托西班价格昂贵，给药方法复杂，临床使用时应有明确的用药指征，结合患者孕龄、宫颈长度、宫缩情况及合并症综合评估。同时，临床药师应对医师、护士就药物配制浓度、给药方法及药物使用疗程进行相关知识培训，以促进该药在临床的合理使用。