紫杉醇及其脂质体治疗卵巢癌疗效与安全性Meta分析

汪宝桩，孟光兴

（广东药科大学医药商学院，广东 中山 528400）

卵巢癌侵袭性强、诊断难，在妇科肿瘤疾病中其发病率排第三，死亡率居首[1]。由于其转移风险高且早期无典型症状，且大约70%的患者疾病发展到晚期才被确诊，其5年生存率仅为27%[2]。目前，肿瘤细胞减灭术联合铂类综合化学治疗(简称化疗)是卵巢癌的主要治疗方式，但70%的患者仍会复发，且约25%复发患者对铂类药物耐药[3]。紫杉醇是从植物提纯而来的高效广谱抗肿瘤药物，其抗肿瘤机制为破坏微管再生系统，促进微管蛋白聚合，作用于G2和M期影响肿瘤细胞有丝分裂，并致使其死亡[4]。虽然紫杉醇在卵巢癌化疗中活性较强，但用药选择性差，易引起不良反应；同时，由于在水中溶解度低，需添加助溶剂，易造成过敏反应[5]。紫杉醇脂质体是利用脂质体双分子层包封紫杉醇，改变药物在体内的分布，避免助溶剂导致变态反应，降低毒副作用，提高患者耐受性[6]。本研究中对纳入文献采用Meta分析，系统评价紫杉醇及其脂质体治疗卵巢癌的疗效和安全性，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1．1 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为随机对照试验（RCT），盲法不限；纳入研究的语言为中文和英文，研究地域不限；研究对象为经病理学诊断证实为卵巢癌的患者，化疗前受试者心、肝、肾功能均正常，血尿常规及心电图等检查无异常，性别、年龄不限；干预措施为试验组给予紫杉醇脂质体、对照组给予紫杉醇，或两组均采用相同基础治疗，同时试验组加用紫杉醇脂质体，对照组加用紫杉醇；结局指标为总有效率[按世界卫生组织（WHO）制定的标准疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定和进展(CR＋PR)]；不良反应，按WHO的抗癌药物急性和亚急性毒性反应分级标准（0～Ⅳ度）判断。

排除标准：非RCT；结局指标不符合研究；伴严重感染疾病；心、肝、肾功能严重损伤；多次发表的同一研究(仅保留信息最全的1篇)；会议报道及案例报道。

1．2 检索策略

检索的国外数据库：PubMed，Embase，Cochrane Library和 Web of Science，英文检索词为“Ovarian Neoplasms” “Paclitaxel Liposome” “Paclitaxel” “Randomized Controlled Trial”，上述检索词以主题词和自由词形式进行检索。检索的国内数据库：中国生物医学文献数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库(维普网)和中国期刊全文数据库(中国知网)，中文文献检索词为“卵巢癌”“紫杉醇脂质体”“紫杉醇”等。各数据库检索时间为自建库至2018年3月。

1．3 资料提取与质量评价

最终纳入15篇，然后由2位研究者分别独立提取数据，若有不同意见，则在第3位研究者协助下确定。提取内容包括一般信息（题目、作者、发表年份和病例数）、研究特征（分组方法、各组患者的基线数据、干预及对照措施）、结局指标（总有效率、不良反应）。采用Cochrane系统评价手册（5．0．1版）对纳入文献进行质量评价[7]，包括随机分配方法、分配方案隐藏情况、是否采用盲法、结果是否完整、是否选择性报告研究结果，以及其他可能的偏倚。

1．4 统计学处理

采用RevMan 5．3统计软件分析。计量资料采用标准化均方差作为效应量，计数资料采用比值比（OR）作为效应分析统计量，各效应值均给出估计值及95%置信区间（95%CI）。对纳入研究进行异质性检验，若各研究间无统计学异质性（P＞0．10，I2≤50% ），则采用固定效应模型分析；若有统计学异质性(P≤0．10，I2＞50%)，则采用随机效应模型分析；若异质性较大，不适合定量合成数据，则仅进行描述性分析。

2 结果

2．1 文献检索结果及纳入研究的基本特征

初步检索出162篇文献；阅读标题和摘要初筛，排除不相关和重复文献81篇；阅读原文全文复筛，排除不符合标准的文献66篇；最终纳入15篇RCTs[8-22]，合计1 088例患者。各研究患者例数均为40～120，年龄22～79岁。15篇文献均提到采用随机分组[8-22]，但仅有3篇具体描述采用随机数字表法[10，12，16]。15项研究中分配隐藏、盲法及其他可能的偏倚均不清楚，无选择性报道结果，文献研究数据完整。

2．2 Meta分析结果

2．2．1 总有效率

15篇文献[8-22]报道了总有效率。546例患者采用紫杉醇脂质体，其中365例完全缓解或部分缓解；542例患者采用紫杉醇，其中342例完全缓解或部分缓解。各研究间无统计学异质性（P＝1．00，I2＝0），采用固定效应模式分析。结果显示，紫杉醇及其脂质体治疗卵巢癌疗效相似[OR＝1．20，95%CI（0．92，1．55），P＝0．18]，详见图1。

2．2．2 不良反应

1)血液系统

白细胞减少：14个研究[8，10-22]报道，试验组299例，对照组 327例。各研究间无统计学异质性（P＝0．94，I2＝0），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组发生率明显低于对照组[OR＝0．70，95%CI（0．51，0．94），P＝0．02]。详见图 2 A。

血红蛋白减少：9 个研究[8，12-13，16-17，19-22]报道，试验组94例，对照组132例，各研究间无统计学异质性（P＝0．36，I2＝9% ），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组发生率明显低于对照组[OR＝0．54，95%CI（0．38，0．76），P＝0．0006]。详见图 2B。

血小板减少：12 个研究[8，10-14，16-17，19-22]报道，试验组152例，对照组183例。各研究间无统计学异质性（P＝0．63，I2＝0），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组血小板减少发生率明显低于对照组[OR＝0．56，95%CI（0．38，0．81），P＝0．002]。详见图 2 C。

2)非血液系统

脱发：12 个研究[8，10-14，16-17，19-22]报道，试验组 291 例，对照组 304例。各研究间无统计学异质性（P＝0．94，I2＝0），采用固定效应模型分析。结果显示，两组发生率无明显差异[OR＝0．70，95%CI（0．46，1．06），P＝0．10]。详见图3 A。

图2 血液系统不良反应的Meta分析森林图

图3 两组治疗导致非血液系统不良反应Meta分析

肌肉痛：13 个研究[8，10-14，16-22]报道，试验组 74 例，对照组 217例。各研究间无统计学异质性（P＝0．78，I2＝0），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组发生率明显低于对照组[OR＝0．21，95%CI（0．15，0．28），P ＜0．000 01]，详见图 3 B。

呼吸困难：6个研究[10-14，21]报道，试验组 3例，对照组 19例。各研究间无统计学异质性（P＝0．92，I2＝0），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组呼吸困难发生率明显低于对照组[OR＝0．22，95%CI（0．08，0．60），P＝0．003]。详见图 3 C。

恶心呕吐：7 个研究[10-14，21-22]报道，试验组 99例，对照组 170例。各研究间无统计学异质性（P＝0．24，I2＝25%），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组恶心呕吐发生率明显低于对照组[OR＝0．35，95%CI（0．25，0．50），P＜0．000 01]。详见图 3 D。

皮疹：12 个研究[8，10-14，16，18-22]报道，试验组 23 例，对照组 93例。各研究间无统计学异质性（P＝0．68，I2＝0），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组皮疹发生率明显低于对照组[OR＝0．21，95%CI（0．13，0．34），P ＜0．000 01]。详见图 3 E。

面部潮红：4 个研究[8，12-13，21]报道，试验组 35 例，对照组 64例。各研究间无统计学异质性（P＝0．17，I2＝40%），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组发生率明显低于对照组[OR＝0．41，95%CI（0．25，0．68），P＝0．0005]。详见图3 F。

腹泻：6 个研究[10-14，21]报道，试验组 28例，对照组33例。各研究间无统计学异质性（P＝0．65，I2＝0），采用固定效应模型分析。结果显示，两组腹泻不良反应发生率无明显差异 [OR＝0．80，95%CI（0．45，1．43），P＝0．46]。详见图 3 G。

2．3 发表偏倚分析

采用总有效率为指标进行倒漏斗图分析，其横、纵坐标分别为 OR和 SE[log（OR）]。结果显示，15个研究全部位于95%CI内，分布基本对称，表明纳入文献发表偏倚对结果影响可能性不大，详见图4。

3 讨论

紫杉醇接触细胞后结合微管蛋白，促进微管蛋白聚合，致使细胞有丝分裂停止在G2期和M期，最终导致肿瘤细胞死亡。由于紫杉醇在水中溶解度小，临床使用需加入助溶剂聚氧乙烯蓖麻油，但溶剂在体内降解会释放组胺导致严重不良反应。而脂质体作为紫杉醇载体，剔除由溶剂诱发的变态反应，改变体内药代动力学，能减轻毒副作用。

图4 总有效率倒漏斗图

本研究中纳入研究Meta分析结果显示，两组治疗卵巢癌总有效率无明显差异，故两组疗效无差异。试验组白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、肌肉痛、呼吸困难、恶心呕吐、皮疹均及面部潮红等不良反应发生率均明显低于对照组，但两组脱发和腹泻发生率无明显差异。

文中研究虽均提及“随机对照”，但大多数文献未具体描述随机方法，且纳入患者的年龄范围、化疗药物用量、化疗周期并非完全一致，部分研究并未描述卡氏生活质量（KPS）评分，所纳入研究的盲法、分配隐藏和其他偏倚均不清楚，这些差异可能会影响评价质量。此外，部分结局指标（如面部潮红）研究病例数较少，虽然合并分析所得结论有意义，但仍需更多大样本、高质量RCT确认。由于紫杉醇脂质体仅在我国上市销售，本研究所纳入研究对象均为中国患者，研究结果基本不存在异质性，所得研究结论能反映我国患者实际情况。

综上所述，与紫杉醇相比，紫杉醇脂质体疗效相似，且毒副反应减少。但由于本研究纳入文献数量和质量的局限，上述结论有待更多大样本、高质量的RCT验证。