西安市2013—2017年舒血宁注射液药品不良反应报告回顾分析

吴婷婷

(西安市药品不良反应监测中心，西安 710054)

近年来，中药注射剂的使用范围不断扩大，品种不断增加。中药注射剂的用药安全问题也受到了重视，越来越多的文献报道其药品不良反应( adverse drug reaction，ADR)[1-2]。银杏叶提取物制备的舒血宁注射液是一种扩张血管、改善微循环的中药注射液，目前广泛应用于心脑血管疾病的治疗，引起ADR的属于常见不良反应(发生率1%～10%)[3]，其安全性评价受到了研究人员的关注。因此笔者通过对2013—2017年国家ADR监测系统接收到的西安市范围内舒血宁注射液病例报告进行统计分析，以了解舒血宁注射液ADR的相关信息，旨在为其合理使用提供参考。

1 资料与方法

资料来源于2013—2017年国家ADR监测系统接收到的西安市范围内的ADR报告，利用系统的检索功能，将上报日期选定为2013—2017年，在怀疑药品通用名称栏输入“舒血宁注射液”，检索所有怀疑药品为舒血宁注射液的不良反应报告。通过对舒血宁注射液ADR报告的报告数量、患者情况、舒血宁注射液使用情况、联合用药情况、不良反应发生时间情况、不良反应累及的器官及主要临床反应、转归、ADR报告类型、上报单位及上报人类型等方面进行分析。

2 结果

2.1舒血宁注射液ADR报告数量情况 2013—2017年西安市共上报舒血宁注射液ADR 208例，其中2013年上报17例，2014年上报42例，2015年上报56例，2016年上报46例，2017年上报47例，报告数量呈先升后降趋势。

2.2患者基本情况

2.2.1性别与年龄分布 208例舒血宁注射液不良反应中，男99例，女109例，男女患者比例为1：1.10。年龄8～114岁，平均年龄61.95岁。ADR报告患者的年龄分布见表1，大多数患者在51岁及以上。其中70岁以上的患者数最多，为66例(31.73%)，18岁以下患者仅1例。

表1ADR报告患者年龄分布情况

Tab.1DistributionofpatientsageofADRreports

年龄/岁例数构成比/%<1810.4818～504119.71>50～604823.08>60～705225.00>706631.73合计208100.00

2.2.2用药原因情况 在208例患者中，用药原因最多的是心血管疾病(81例)，其次为脑血管疾病(41例)。对具体疾病进行统计，最多的是用于改善微循环、脑梗死、冠心病、扩张血管和高血压的治疗。按照说明书规定，舒血宁注射液的功能主治为扩张血管，改善微循环，用于治疗缺血性心脑血管疾病、冠心病、心绞痛、脑栓塞、脑血管痉挛等。在208例ADR中，大多数病例能够按照说明书规范用药，但也存在超说明书使用的情况，如将舒血宁注射液应用于呼吸系统、消化系统及其他疾病的治疗。符合规定89.90%，不符合规定10.10%。见表2。

2.2.3本人或家族药物不良反应史 208例患者中，有既往不良反应史17例，无既往不良反应史105例，其余86例不详；无家族不良反应史97例，其余101例均为不详。

2.3舒血宁注射液使用情况 在208例ADR中，舒血宁注射液的剂量以10～20 mL为主，具体分布见表3；其中20 mL最多，为说明书用量，共176例，占84.61%，其中新的一般的报告27例，占15.34%，严重报告3例，占1.70%；其余31例给药剂量0.1～90 mL，用法均为每日1次，其中新的一般ADR报告5例，占16.13%，严重ADR报告2例，占6.45%。舒血宁注射液均加入5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液静脉滴注。明确以5%葡萄糖注射液为溶媒的为57例，其中新的一般ADR报告17例，占29.82%，严重ADR报告3例，占5.26%；以0.9%氯化钠注射液为溶媒25例，其中新的一般ADR报告5例，占20.0%，严重ADR报告1例，占4.0%；以木糖醇注射液为溶媒3例，均为新的一般ADR；其余123例不详。舒血宁注射液说明书中的用法用量为静脉滴注，每日20 mL，用5%葡萄糖注射液稀释250或500 mL后使用。由统计结果可见，208例ADR中大多数是按照说明书用法用量来使用的。未按说明书用量20 mL的ADR中新的严重的报告占比高于按说明书用量占比。按说明书以葡萄糖注射液为溶媒的ADR中新的严重的报告占比高于以氯化钠注射液为溶媒的占比，但以木糖醇为溶媒的ADR均为新的ADR。

表2 患者用药原因

表3208例患者用药剂量情况

Tab.3Statisticsondrugdoseof208patients

用量/mL例次构成比/%<15136.2515167.692017684.61>2031.44合计208100.00

2.4联合用药情况 单一用药159例(76.44%)，联合用药49例(23.56%)，其中配伍使用一种药物的有44例，发生的ADR中新的一般的报告4例，占比9.09%，新的严重的报告1例，占2.27%，均低于所有报告中的占比；配伍使用两种药物的有5例，发生的ADR中新的一般的报告1例，已知的严重的报告1例，均低于所有报告中的占比(208例报告中新的一般的ADR占15.31%，严重ADR占2.40%)。联合用药越多，出现新的、严重的ADR的概率越高。具体情况见表4。

2.5ADR发生时间 ADR的发生时间最快为开始输液30 s内，最慢为输液结束9 d后。有21例(10.10%)ADR发生在输液结束后，其余187例(89.90%)发生在输液过程中，ADR发生时间明确在11～30 min的最多。具体情况见表5。

2.6不良反应累及的系统(器官)及主要临床反应 208例ADR患者中，临床表现累及各系统器官共472例次(由于1例ADR可能累及两个及以上系统-器官，因此累积数量大于208)。累计器官的分类依据为药品说明书中不良反应项的基本分类及相关文献研究中的分类。累及最多的系统-器官是心血管系统100例次(21.19%)，其次是皮肤系统94例次(19.91%)，再次为全身性损伤69例次(14.62%)。呼吸系统损伤和用药部位损伤也较为常见，分别出现64例次(13.56%)和55例次(11.65%)。具体情况见表6。

2.7不良反应转归 208例ADR病例转归结果为：痊愈91例(43.75%)，其中46例停药后未做任何处理；33例采用抗过敏药物治疗，主要用药为异丙嗪、地塞米松、氯苯那敏、氨茶碱、氯雷他定、维拉帕米、肾上腺素等；6例采用氯化钠、葡萄糖和维生素补液治疗；6例采用对症治疗，方式有物理降温、吸氧、氨林巴比妥降温等。好转112例(53.85%)，其中61例停药后未做任何处理；31例采用抗过敏药物治疗，主要用药为异丙嗪、地塞米松、氯苯那敏、氯雷他定、泼尼松等；10例采用氯化钠、葡萄糖和维生素补液治疗；7例采用对症治疗，方式有物理降温、吸氧、炉甘石外涂等；1例减慢滴速后好转，2例未做任何处理即好转。未好转1例(0.48%)，不详4例(1.92%)。

表4 联合用药情况统计

2.8不良反应类型及上报单位上报人类型 208例ADR报告中已知的一般ADR171例(82.21%)，新的一般ADR32例(15.31%)，主要表现为视力异常、肢体麻木、意识不清、口唇发麻等，严重ADR 5例(2.40%)，其中已知3例，新发2例，主要表现为喉水肿、呕吐、胸闷、心悸、大汗淋漓、静脉炎、意识模糊、血压升高、皮疹等，4例造成患者住院时间延长，1例危及生命。对报告单位进行统计，仅有4例为经营企业上报，1例为个人上报，其余203例(97.60%)来自于医院。其中89例(42.79%)由医生上报，66例(31.73%)由药师上报，42例(20.19%)来自于护士，其余11例(5.29%)由其他职业人员上报。

表5ADR发生时间分布

Tab.5TimedistributionofADRoccurrence

ADR发生时间例次构成比/%≤5 min146.73>5～10 min188.65>10～30 min4622.11>30～60 min146.73>60～120 min31.44输液过程中,具体时间不详(不超过2 h)6430.77>2～24 h115.29>24 h3114.90输液结束后,具体时间不详(超过2 h)73.36合计208100.00

表6ADR累及系统及主要临床表现

Tab.6InvolvedsystemandmajorclinicalmanifestationsofADR

累及系统-器官例次构成比/%主要临床表现(例次)皮肤系统9419.91瘙痒(32)、皮疹(31)、潮红(17)、荨 麻疹(5)、面部灼烧感(3)、水肿 (2)、水泡(2)、皮肤红肿(1)、脱 屑(1)呼吸系统6413.56胸闷(32)、呼吸困难(28)、喉水肿 (2)、呼吸加快(1)、咳嗽(1)心血管系统10021.19心悸(56)、心率加快(16)、血压升 高(12)、心慌(10)、血压下降(6)用药部位损伤5511.65血管发红(33)、静脉炎(8)、血管 发痒(6)、血管疼痛(3)、注射部 位红肿(5)消化系统347.20恶心(18)、呕吐(11)、腹痛(2)、腹 胀(1)、食欲不振(1)、口干(1)中枢及外周神经系统357.41头痛(7)、抽搐(2)、全身麻痹(2)、 头晕(17)、失眠(1)、口角麻木 (4)、意识不清(2)全身性损伤6914.62寒战(29)、发热(16)、发冷(8)、盗 汗(7)、周身乏力(3)、全身发抖 (5)、四肢冰凉(1)视觉损伤40.85视力模糊(4)其他173.60声音嘶哑(3)、面部苍白(1)、口唇 发绀(5)、唇部充血肿胀(1)、喉 干痒(2)、纤维蛋白原含量降低 (5)

3 讨论

3.1舒血宁注射液ADR的发生数量 按照国际医学科学组委会的ADR发生率分类标准，舒血宁注射液引起的ADR属于常见不良反应(发生率1%～10%)[4]。舒血宁注射剂属于理血剂，在2017年国家ADR监测年度报告中，理血剂在报告ADR/不良事件最多的前5种中药注射剂中位列第一[4]。本研究结果显示，西安市2013—2017年上报的舒血宁注射剂ADR数量呈先增加后减少趋势。一方面是由于随着人们生活方式的转变，心脑血管疾病已成为我国高发的疾病，治疗过程中对舒血宁注射液的使用增加；另一方面也表明舒血宁注射液的用药安全受到越来越多的关注，对其用药安全的监测也受到了重视，国家ADR监测工作的预警和控制作用不断增强。西安市ADR监测中心自2012年开始正式开展工作，随着工作的不断深入，ADR报告从一开始的数量大幅增长到近几年的数量趋于稳定，质量显著提高，新的、严重的报告比例不断提高，风险预警功能和指导临床合理用药作用不断凸显。

3.2不良反应与患者基本情况的关系 根据对患者性别的分析，208例ADR中男女分布基本均衡。在患者年龄进行统计分析发现51岁及以上患者占比最大。于倩等[5]对30例舒血宁注射液ADR进行分文献分析表明50岁以上病例占全部病例数的77%。其原因可能是心脑血管疾病多发于老年群体，且老年患者肝肾功能减退，机体免疫功能和代谢功能下降，较易出现ADR，且原患疾病多，用药复杂，在联合用药的情况下不良反应发生率明显升高。此外，本研究还发现，目前西安市存在对舒血宁注射液的超适应证用药现象，这往往也是导致ADR发生的原因，应引起关注。208例患者中，有既往不良反应史的17例，在用药过程中发生ADR的风险大大增加，因此诊疗过程中应注意询问患者用药史和过敏史，用药后应加强观察与监测，避免ADR的发生。

3.3不良反应与用法用量的关系 根据对舒血宁注射液用法用量的分析，208例ADR中大多数按照说明书用法用量使用。未按说明书用量的ADR中新的严重的报告占比高于按说明书用量占比，提示应严格按照说明书用量用药。从舒血宁注射液使用的溶媒来看，按说明书以葡萄糖注射液为溶媒的ADR中新的严重的报告占比高于以氯化钠注射液为溶媒的占比，以木糖醇为溶媒的ADR均为新的ADR，提示葡萄糖注射液与舒血宁配伍不良反应发生率可能较高，发生新的严重的ADR概率也可能较高，与文献[6]的研究结果一致，但理论依据不足，有待进一步研究。

3.4不良反应与联合用药的关系 在208例ADR中大多数为单独用药，仅有23.56%(49例)的病例存在联合用药，且配伍使用一种药物的ADR中新的严重的报告占比均低于报告中的占比，提示舒血宁注射液单独用药或联合用一种药物均有可能产生不良反应，在联合用药或单独用药中都应加强用药监测。配伍使用两种药物的ADR中的新的一般的和严重报告占比均高于总报告的占比，提示联合用药越多，出现新的、严重的ADR的概率越高，应加强两种以上联合用药的用药监测。在49例联合用药患者中，与西药联用较多，其中30例与西药联合用药，19例与中药联用。与杨德平[6]的报道类似。舒血宁注射液与西药联用较易导致ADR，在使用时应尽量减少与西药注射液的联用，充分考虑联用药品之间的相互作用。从舒血宁注射液使用的溶媒开看，明确以5%葡萄糖注射液为溶媒的为57例，以0.9%氯化钠注射液为溶媒的为25例，其余126例不详，提示葡萄糖注射液与舒血宁配伍不良反应发生率可能较高。

3.5ADR发生的时间 开始输液30 min内为舒血宁注射液ADR多发期，37.5%(78例)的ADR发生在这个阶段，且最快发生的ADR出现于开始输液30 s后，呈现速发型特点。但同时也存在迟发现象，如有些患者ADR出现在输液后3～4 d，最迟为输液结束9 d后。此前多项研究发现了类似结果[5，7]。提示医务人员应对患者用药全程进行监护，尤其是在开始输液30 min内，以便能够及早识别并采取停止给药、注射地塞米松等措施处理ADR，减少ADR给患者带来的损伤。

3.6ADR累及系统-器官及主要临床表现 208例舒血宁注射液出现的ADR中累及较多的系统为心血管系统(21.19%)、皮肤系统(19.91%)、全身性损伤(14.62%)、呼吸系统(13.56%)，与国家ADR报告中中药注射剂报告中累及系统分布情况相似[4][2017年中药注射剂不良反应/事件中，累及器官/系统排名前5位的是皮肤及其附件损伤(32.2%)、胃肠道损伤(18.4%)、全身性损伤(13.2%)、神经系统损伤(7.7%)、心血管系统损伤(4.7%)]。同时舒血宁注射液ADR也经常对用药部位产生损伤，如产生静脉炎，需长期注射该药物的患者应改变注射部位，以防静脉炎的发生。

4 结束语

综上所述，舒血宁注射液ADR多发于≥51岁人群，不良反应以心血管、皮肤系统、呼吸系统以及用药部位损伤为主，多发生在用药过程中。当前，舒血宁注射液作为治疗心脑血管疾病的中药注射剂被广泛应用于临床，但由于其成分复杂，部分成分尚未经过严格的药理学和毒理学评价，其临床用药安全性仍然需要探索和关注。在使用其治疗疾病时，医生应严格掌握其适应证、用法用量，减少合并用药尤其是减少中西药联合使用，并且需要加强在使用过程中的用药监测，减少不良反应的发生。各级ADR监测部门应加大对中药注射剂的监测力度，及时发现其临床风险。对不良反应发生的影响因素和可能成分进行深入研究，为药监部门合理监管提供参考，为生产企业改善产品提供依据，同时为医疗机构规范用药提供指导。