重复经颅磁刺激对脊髓损伤后神经病理性疼痛治疗的研究进展

闫彤 张志强 张立新 中国医科大学附属盛京医院康复中心 （辽宁 沈阳 110011）

内容提要： 脊髓损伤是由于各种原因造成的脊髓的损伤所带来的运动和感觉的改变。其各种并发症对患者的日常生活造成困扰，神经痛是其中最重要的一种，对于重新获得自理能力或者改善其他问题而言，减轻疼痛会使患者获得更好的治疗体验，并且有助于配合其他治疗。本文会介绍重复经颅磁刺激对脊髓损伤后神经痛的治疗效果以及其不同治疗方案的影响。

脊髓损伤患者常会伴随各种并发症，其中神经痛最为常见，是一种神经病理性疼痛。根据报道，大约有81%的脊髓损伤患者会伴有不同程度的神经痛，其中约三分之一表现为严重的疼痛[1]，对患者的日常生活质量产生严重影响，甚至导致抑郁、自杀倾向等严重结果。有研究表明，对于重新获得自理能力或者改善其他问题而言，减轻疼痛会使患者获得更好的治疗体验，并且有助于配合其他治疗。目前用于控制神经痛的办法主要是药物治疗，但药物对疼痛的降低总体上不是很令人满意，迫切需要新的治疗方法。1985年，Barker等人把磁刺激线圈放置于健康人大脑的运动区头皮上，观察手指抽动，将表面电极放置于小指外展肌并记录诱发电位，这是有史以来第一例磁刺激技术在健康人体实现通过大脑皮质的中枢神经电刺激[2]。但是由于线圈发热的问题，TMS不能长时间工作，随后“惰性液态冷却系统”出现，使得TMS可以长时间连续工作，不会由于线圈发热问题对治疗仪器及患者造成伤害，推动了TMS在临床上的应用。此后，重复经颅磁刺激（rTMS）因其具有镇痛起效快、不良反应小等优点，大大扩展了TMS的应用范围。

1.rTMS的原理

磁刺激治疗仪通过电生磁的原理，有电容器中放出的电流，通过线圈产生磁场并可以穿过头皮和颅骨到达大脑皮质，并在周围组织中产生与线圈电流相反方向的电流，然后激活附近的可兴奋组织（神经元、轴突、肌肉），改变其功能[3]。在临床应用及科学实验中，通常先测得患者的静息运动阈值（RMT）然后根据RMT算出相应刺激强度。TMS的刺激频率可分为高频和低频。频率≥5Hz为高频。频率≤1Hz为低频。rTMS的治疗参数一般包括刺刺激部位、刺激频率、刺激强度、总脉冲数、刺激时间、刺激器形状。近期欧洲神经病学学会的中枢神经刺激治疗慢性疼痛指南指出，M1区高频重复经颅磁刺治疗神经病理性疼痛具有明显的镇痛效果（A级证据推荐）。

2.rTMS治疗神经痛的机制

①改变大脑皮质的兴奋性：Cioni等人对正常人使用辣椒素来引起疼痛，1min后用强度为阈上刺激和阈下刺激的rTMS作用于大脑皮质，然后通过观察脑部功能磁共振成像（fMRI）可以发现rTMS通过使皮质-丘脑投射使丘脑兴奋来抑制脊髓-丘脑通路传递感觉信息，而降低辣椒素引起的疼痛[4]。通过对动物的实验，将电刺激作用于大鼠的运动皮质可以抑制丘脑和脊髓神经的过度兴奋[5]。由此可见rTMS的作用机制可能是改变了大脑皮质的兴奋性，影响疼痛通路的传到来减轻疼痛。②改变脑部血流和代谢：研究表明，慢性疼痛患者丘脑和其他部位的血流灌注会有所减少[6]，低频的rTMS可以在其刺激的同侧产生同样的效果。③调节神经递质和基因表达：人体内有多种化学物质参与疼痛的发生。④神经系统可塑性改变：对正常人M1区给予rTMS刺激并记录其兴奋性变化及持续时间，第一天可降低并持续1h，第二天会上升至持续2h，这说明这种改变是可积累的，从而对其控制的远端的功能产生可持续的改变[7]。

3.疼痛的评定

目前疼痛的评定主要为主观上的评定，视觉模拟量表（Vas）和数值评定量表（nrs）是最长用的两种，此外Barr等还提出在进行rTMS时，脑电图可以记录到前额叶皮层的抑制，从而了解GABA受体的功能，做出对疼痛客观的评价。

4.疗效的影响因素

4.1 刺激部位

根据患者不同的病因与临床表现，应选择不同的刺激部位，目前常见的刺激部位是初级运动区（M1）和前额叶背外侧区[8]。①初级运动区：Lefaucheur等的Meta分析显示，将高频的rTMS作用于神经病理性疼痛患者的对侧M1区可有效缓解疼痛，且高频rTMS对对侧M1区疼痛的缓解作用优于同侧M1区。②前额叶背外侧区：Nardone的小规模患者样本的初步研究结果表明，前额叶背外侧（DLPFC）的rTMS可有效缓解脊髓损伤患者的神经病理性疼痛。

4.2 刺激频率

André-Obadia等分别使用1Hz和20Hz rTMS对顽固性抗药性NeP患者进行双盲对照研究，发现患者疼痛缓解率可达到62%（126/202），且20Hz得镇痛效果较1Hz的效果更好。根据大量文献的报道，高频rTMS（＞5Hz）的rTMS镇痛效果较低频（＜1Hz）的rTMS镇痛效果好，因此一般使用高频rTMS治疗。

4.3 脉冲次数

研究表明，每次rTMS的脉冲总数达到1200个时便可以起到镇痛效果。

4.4 刺激器形状

线圈是TMS发挥作用的关键部件，磁刺激的强度、深度、范围、聚焦特性都与刺激线圈的形状有很大的关系。目前治疗神经痛时常采用8字形线圈。

4.5 刺激强度

不同的文献中报道的使用的rTMS刺激强度不尽相同，但一般都为80%～120%RMT，最佳刺激强度还有待进一步研究。

4.6 靶点的定位

Ayache等将66例患者随机分为两组并且均接受10Hz的高频rTMS治疗，其中一组由定位帽定位、另一组治疗由定位器定位，结果表明在定位器的辅助下进行的高频rTMS治疗效果更好。

5.安全性与注意事项

仅少数报道发现强度、频率较高的rTMS可能引起疼痛，休息或给予对乙酰氨基酚2h后会得到缓解。也有报道rTMS对正常人及癫痫患者均可诱发癫痫发作，可将患者头转向一侧，防止误吸，压舌板防止舌咬伤，吸氧，安定静注，终止治疗。rTMS仪器在长时间使用后其线圈会产生较大的热量，尽管有相应的冷却装置，但仍然需要警惕这一可能存在的危险。磁刺激在运作时会产生快速变化的磁场，如果接受治疗的人体内有金属植入，则会引起点此反应，如果植入的金属是起搏器等，则会受到损坏，因此上述患者禁止使用rTMS。

6.不足与展望

虽然潜在的机制尚未完全了解，但慢性运动皮层刺激可以为SCI后神经痛的患者提供显著的疼痛缓解。如果证明有效，rTMS治疗可能会减少依赖止痛药的患者数量，每年的临床随访和药物滥用。目前仍存在许多不足，如rTMS的作用机制目前还不清楚；没有统一的治疗参数；疗效样本量小，统计结果尚无统计学意义。但从长远来看，它可以在降低成本的前提下改善患者的生存质量。