香菇多糖抗肿瘤治疗临床应用进展*

张 晶，苏 畅，贾英杰，李小江

（天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津 300193）

香菇多糖（LNT）是一种从香菇食用菌中提取纯化的β-1，3-葡聚糖，于1968年由日本千原吴郎[1]首次从香菇中提取分离，并证实其抗肿瘤作用。随后开展了更多关于香菇多糖活性作用的动物实验和临床试验研究，主要研究方向包括抗肿瘤、调节机体免疫功能、抗菌及抗病毒等[2-4]。目前，香菇多糖注射剂在临床被广泛应用于肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌等多种肿瘤的辅助治疗，与手术、放化疗、靶向治疗及免疫治疗相结合，在提高肿瘤治疗的临床疗效及缓解治疗相关的不良反应等方面发挥重要作用[5-10]。文章就香菇多糖的抗肿瘤临床应用进展予以综述，为进一步的临床研究提供思路。

1 提高肿瘤治疗疗效

1.1 肺癌 对于小细胞肺癌（SCLC）患者，化疗是其最主要的治疗手段。宋倩等[11]将87例Ⅲ、Ⅳ期SCLC患者分为化疗联合香菇多糖组和单纯化疗组，2个化疗周期后评估治疗有效率，两组临床缓解率分别为 65．85%和 43．48%，差异有统计学意义（P＜0．05），且联合治疗能显著降低肿瘤标记物水平。何东等[12]将49例广泛期SCLC患者随机分为依托泊苷联合顺铂（EP方案）化疗组和EP联合香菇多糖组，研究者进行了为期3年的远期临床观察，结果显示联合治疗组的缓解率、总有效率、中位生存时间、1～3年生存率及无进展中位生存时间显著优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0．05）。

非小细胞肺癌（NSCLC）对化疗的敏感性普遍不高，但对于NSCLC患者，特别是晚期NSCLC患者，化疗仍具有重要的价值。既往多数研究报道显示香菇多糖与放化疗联合，不能提高放化疗的有效率，但对患者生活质量及患者的免疫功能状态有改善[13-15]。例如，香菇多糖联合化疗治疗中晚期肺癌，可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[16-17]，改善CD3+T、CD4+T细胞比例和CD4+/CD8+比例等免疫指标，保护患者免疫机能，提高患者卡氏生活质量评分及生存质量[18]。此外，张华[19]观察140例香菇多糖联合化疗治疗中晚期老年NSCLC患者的临床应用效果，随访8个月后观察近期疗效，发现联合组患者生活质量明显改善，且化疗相关不良反应发生率明显降低。对于NSCLC脑转移患者，同步放化疗联合香菇多糖治疗与单独同步放化疗治疗相比，其临床有效率未见明显提高，但治疗达到完全缓解率（CR）的比例及1年生存率显著高于对照组。

1.2 消化道恶性肿瘤 5-氟尿嘧啶（5-Fu）一直是治疗胃肠道恶性肿瘤的基础用药，目前绝大多数治疗胃肠道肿瘤的规范方案中均包含5-Fu或其衍生物。S-1是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西。Ochiai等[20]在晚期胃癌患者中进行了一项随机对照研究，发现与单独化疗相比，化疗联合香菇多糖组患者的外周血细胞毒性T细胞数量显著增加。另外一项关于香菇多糖的Ⅲ期临床试验结果显示，香菇多糖与替加氟联合治疗可延长晚期胃癌患者的生存期。最近，一项包含650例无法切除或复发的晚期胃癌患者的荟萃分析显示，香菇多糖显著延长了与替加氟或其他氟嘧啶联合治疗的晚期胃癌患者的总生存期（OS）[21]。

但一项关于香菇多糖与S-1联合治疗消化道肿瘤的研究并未取得上述阳性结果，Shigefumi Yoshino等[22]开展了一项包含310名无法切除或复发胃癌患者的随机Ⅲ期临床研究，将患者随机分为S-1和S-1联合香菇多糖组，两组中位OS分别为13.8和9.9个月（P<0.208），总有效率分别为22.3%和18.7%，血液学和非血液学不良事件的发生率无明显统计学差异，两组治疗期间未观察到生活质量评分的显著变化。研究人员利用荧光素标记的香菇多糖标记外周血单核细胞，流式细胞术检测外周血中香菇多糖结合单核细胞比例，发现在外周血香菇多糖结合单核细胞比例≥2%的患者亚群中，接受超过两个S-1联合香菇多糖治疗周期的患者存活时间更长。这项研究结果显示，尽管与S-1组相比，S-1联合香菇多糖治疗晚期胃肠道肿瘤患者OS及生活质量未有改善，但选取合适的生物标志物，例如香菇多糖结合单核细胞，可能会有效预测治疗效果。香菇多糖与S-1联合并未出现与替加氟联合时的协同抗肿瘤作用，这也提示香菇多糖并不是与所有的化疗药物联用都能达到协同抗肿瘤作用，其潜在机制仍需进一步探索。

1.3 乳腺恶性肿瘤 乳腺恶性肿瘤的西医治疗手段与肿瘤分期、病理分型及患者一般状况等多种因素相关，早期患者经评估后可选择手术、放疗、化疗、靶向治疗及内分泌治疗等一种或多种治疗手段相结合，但对于不能手术切除或复发转移的晚期乳腺癌患者，化疗仍占据着重要位置。华红霞等[23]通过研究香菇多糖对老年乳腺癌化疗患者T细胞亚群及细胞因子分泌的影响，发现香菇多糖辅助乳腺癌患者化疗，能够显著提高老年化疗病人CD4+T细胞比例及提高体内白介素-2水平，但与肿瘤转移相关的血管内皮生长因子（VEGF）-A、转化生长因子（TGF）-β、基质金属蛋白酶（MMP）-2、基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）-1水平均明显降低，提示香菇多糖可减轻机体炎症反应，有效抑制肿瘤血管的生长和调节人体免疫功能状态。

1.4 恶性浆膜腔积液治疗 恶性浆膜腔积液是肺癌、肝癌、乳腺癌、妇科肿瘤等多种晚期恶性肿瘤常见的严重并发症之一。积液引流是常规的对症治疗手段，但引流后常缺乏有效的全身或局部治疗手段以控制积液的产生，以控制疾病进展或改善患者生活质量。近年研究发现香菇多糖可与博来霉素、铂类化疗药物、靶向药物等联合控制恶性浆膜腔积液产生[24-27]，浆膜腔内灌注香菇多糖联合顺铂治疗恶性肿瘤合并浆膜腔积液疗效确切，总有效率明显优于对照组，同时可改善患者VEGF水平与肺功能，且恶心呕吐、骨髓抑制、胸痛等不良反应较轻，提高患者的生活质量，值得进一步进行临床观察研究[28-29]。徐双红[30]研究证实香菇多糖腹腔灌注对控制晚期肝癌患者腹水生成具有重要作用，可提高症状缓解率和卡氏评分值，缓解患者痛苦和提高生活质量。上述研究提示香菇多糖不仅可全身应用发挥抗肿瘤作用，局部浆膜腔灌注亦有确切的控制积液生成的作用。

1.5 其他 香菇多糖不仅在上述疾病中有广泛的研究，在肝癌、前列腺癌、膀胱癌等多种肿瘤中也有类似研究报道[31-33]，显示其可在与化疗联合应用中增强化疗药物的敏感性、减轻化疗相关不良反应，进而改善肿瘤患者的生活质量[34-37]。

2 降低肿瘤治疗相关不良反应，改善患者生存质量

2.1 减轻骨髓抑制 骨髓抑制是化疗常见的不良反应，严重时可影响化疗的进程，延长患者的治疗周期，甚至危及患者生命。因此，降低骨髓抑制的发生率及严重程度是保障化疗进行的重要环节。通过香菇多糖辅助治疗，可显著降低化疗所致的红细胞及血小板降低，而对白细胞数量的影响并不显著。但对此的研究结论并非完全一致，另有研究报道香菇多糖可预防化疗所致的白细胞下降[38-39]，且可改善骨髓造血功能，促进白细胞升高，减轻放化疗导致的骨髓抑制[40-41]。上述研究结果的不一致可能与患者的一般情况、联合应用的化疗方案不同相关。

2.2 减轻消化系统症状 恶性、呕吐、腹泻及便秘等消化系统症状是化疗后最常见的不良反应，严重影响患者的生活质量。Suga等[42]通过实验研究发现，在S-1胃肠道毒性小鼠模型中给予S-1后，小鼠回肠隐窝中凋亡小体增加；但在S-1治疗前或同时应用香菇多糖，可显著减少回肠隐窝中凋亡小体的数量，同时研究发现回肠中CD11b+TIM-4+巨噬细胞数量显著增加。应用氯膦酸二钠脂质体清除体内巨噬细胞后，回肠隐窝中凋亡小体数量相应增加，同时香菇多糖对S-1相关胃肠道毒性的缓解作用减弱，提示香菇多糖减轻S-1胃肠道毒性的作用可能是通过增加回肠中CD11b+TIM-4+巨噬细胞数量，进而增强对回肠隐窝中凋亡小体的吞噬作用实现的。

2.3 减轻化疗相关外周神经毒性 手脚麻木等周围神经毒性是奥沙利铂等铂类化疗药物常见的不良反应，具有恢复慢、伴随迁延时间长等特点，严重影响患者的生活质量。据报道香菇多糖联合FOLFOX4方案辅助治疗结直肠癌术后患者、中晚期胃癌患者，联合治疗组手脚麻木等外周神经毒性不良反应发生率及严重程度显著减少[43-44]，提示了其预防化疗相关外周神经毒性的作用。

2.4 其他 肝肾功能的损害、黏膜损伤等也是化疗常见的不良反应。香菇多糖与FOLFOX4方案联合进行直肠癌术后辅助化疗，显示其临床使用安全性良好，且可有效减少化疗所致的肝肾功能损害、黏膜损伤等多种不良反应[45]。Chen等[46]通过实验研究发现，香菇多糖可通过依赖于Nrf2-ARE信号传导途径激活的方式，阻止ROS积累，从而减轻顺铂的肾脏毒性。

3 小结

香菇多糖在临床中用于抗肿瘤的辅助治疗，且文献报道作用广泛，可与放化疗药物联合使用，减轻患者治疗相关的不良反应，增强抗肿瘤治疗疗效，改善机体免疫力，同时对控制恶性浆膜腔积液具有重要作用。目前靶向治疗、免疫治疗等新兴手段已广泛用于治疗肿瘤患者，但香菇多糖与其联合的治疗并未见较多报道。因此，有必要开展更多联合治疗相关临床试验以评价其治疗效果。同时，目前缺乏大样本多中心的随机临床观察数据以及更高级别的临床研究，量化评估香菇多糖抗肿瘤临床治疗价值。另外，既往研究证据表明，香菇多糖并非与所有的化疗药物联合都有协同作用，香菇多糖对不同的肿瘤类型、与不同的治疗方案联合是否有疗效差异，以及差异的原因都值得进一步探索研究。随着研究的不断深入，香菇多糖在抗肿瘤临床治疗方面将有更广阔的应用前景，为中西医结合治疗奠定坚实的基础理论基础和证据支持。