白藜芦醇过饱和自微乳的制备和溶出率研究

摘 要：目的：研究白藜芦醇过饱和自微乳的处方组成，制备白藜芦醇过饱和自微乳。方法：通过测定白藜芦醇溶解度，以及伪三元相图的考察，筛选油相、乳化剂、助乳化剂和促过饱和物质，制备白藜芦醇自微乳;考察白藜芦醇过饱和自微乳与白藜芦醇原料药在0.1mol/L HCL溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液中溶出率。结果：筛选并优化出白藜芦醇过饱和自微乳的最佳处方为MCT：聚氧乙烯氢化蓖麻油：异丙醇=45：30：25，促过饱和物质的最优含量为1.5%。結论：该方法制备的白藜芦醇过饱和自微澄清、均一、稳定、溶出良好，提高了白藜芦醇的溶出率。

关键词：白藜芦醇;过饱和自微乳;给药系统;伪三元相图

Preparation and dissolution of Resveratrol S-SMEDDS

Liu Yongfei

Jiangxi health Vocational College JiangxiNanchang 330000

Abstract：Objective：To study The formulation of resveratrol S-SMEDDS and to prepare resveratrol S–SMEDDS.Methods：The determination of resveratrol solubility，and to investigate Pseudo-ternary phase diagram，oil phase，emulsifier and filter emulsifier were screened to prepare resveratrol S-SMEDDS.The dissolution rates of Resveratrol S-SMEDDS in 0.1mol/L HCL solution and pH 6.8 phosphate buffer were investigated.Results：The ratio（45：30：25）of oil phase，emulsifie and filter emulsifier can get better self-emulsifying effect，the optimum content of supersaturated substance is 1.5%.Conclusion：The optimized prescription of resveratrol S-SMEDDS can significantly increase the solubility of resveratrol，and its quality is stable，which could improve its dissolution rate of resveratrol.

Key words：supersaturatable self-microemulsifying drug delivery system;self-microemulsion;solubility;pseudo ternary phase diagram

白藜芦醇（Resveratrol，Res）是一种含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物，广泛存在于葡萄、花生、虎杖、藜芦中[1]。白藜芦醇的药理学作用广泛，具有抗炎、抗菌抗病毒、抗氧化、抗衰老等[2]。但白藜芦醇水溶性差，严重阻碍了白藜芦醇相关产品的开发与应用。而过饱和自微乳化技术（S-SMEDDS）能有效的提高水溶性差的药物的溶解度和溶出速率，提高口服生物利用度，并且通过减少表面活性剂等的用量而减少白藜芦醇制剂的刺激性、毒性。故为提高白藜芦醇的溶解度和溶出速率，本文探索将白藜芦醇制成S-SMEDDS，期望为白藜芦醇的制剂研究提供思路。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

UV-1800型紫外可见分光光度计（上海美谱达仪器有限公司）;KYC-100B恒温培养摇床（上海新苗医疗器械制造有限公司）;HH·S21-4-S型数显恒温水浴锅（上海新苗医疗器械制造有限公司）;JJ-1恒温磁力搅拌器（常州国华电器有限公司）;ZRS-4型智能溶出仪（天津大学精密仪器厂）;FA1104电子分析天平（上海良平仪器仪表有限公司）;XMTB-8000常温烘箱（余姚市金惠电子设备厂）。

1.2 试剂

白藜芦醇原药（上海麦克林生化科技有限公司，批号：R817236，含量99%）;乙酸乙酯（天津玉福泰化学试剂有限公司）;蓖麻油（天津市福晨化学试剂厂）;中碳链脂肪酸甘油酯（MCT，上海高维实业有限公司）;聚氧乙烯氢化蓖麻油（Cremophor RH40）、聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）（上海源叶生物科技有限公司）;肉豆蔻酸异丙酯（上海麦克林生化科技有限公司）;聚乙二醇400（西陇化工股份有限公司）;吐温80（西陇化工股份有限公司）;1，2丙二醇（西陇化工股份有限公司）;甘油（浙江省兰溪城南化工厂）;甲醇（天津玉福泰化学试剂有限公司）;异丙醇（西陇化工股份有限公司）。

将上文确定处方中的油相、表面活性剂、助表面活性剂按比例加入烧杯中混合，加入处方量的白藜芦醇，在37℃条件下，20r/min磁力搅拌至白藜芦醇完全溶解，得到澄明的溶液，见图5（A）。将上述S-SMEDDS加蒸馏水稀释100倍，得到半透明的液体，为白藜芦醇过饱和自微乳，见图5（B）。

图5 空白S-SMEDDS和白藜芦醇过饱和自微乳

2.6 体外溶出度考察

取自制的白藜芦醇S-SMEDDS，采用溶出度测定法（中国药典 2015 版四部通则0931第二法），分别投入溶出介质为0.1mol/L HCL溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液中，分别加入0.1mol·L-1HCl 溶液500mL作为溶出介质，转速为50rpm，温度37℃，分别于5、10、15、20、30、40、60min取样5mL，并补充对应溶出介质5mL，用0.22μm微孔滤膜过滤，进样检测，记录色谱图和峰面积，计算溶出度。

取白藜芦醇原料药适量，照溶出度测定方法（中国药典2015版附录XC第一法），分别加入0.1mol·L-1HCl溶液500m L作为溶出介质，转速为50rpm，温度37℃，分别于5、10、15、20、30、40、60min取样5mL，并补充对应溶出介质5mL，用0.22μm微孔滤膜过滤，进样检测，记录色谱图和峰面积，計算溶出度。

由图6和图7可见，白藜芦醇S-SMEDDS及其原料药在0.1mol·L-1HCl 溶液在20min内溶出均达80%以上，二者溶出相似。在pH6.8的磷酸盐缓冲液中白藜芦醇S-SMEDDS20min时几乎全部溶出，而原料药溶解仅有约40%，两者存在显著的差异。

3 讨论

S-SMEDDS释药系统通过添加促过饱和物质，有效的提高了难溶性药物的水溶性，可以作为水溶性或脂溶性药物的载体。能提高药物稳定性、降低毒副作用、提高体内吸收，具有缓控释或靶向作用[3]。通过减少表面活性剂的用量，降低药物制剂的毒性。本研究通过考察白藜芦醇与各种油相、表面活性剂、助表面活性剂中的相容性，通过为三元相图考察了处方配伍情况，筛选并优化出白藜芦醇过饱和自微乳的最佳处方为MCT∶聚氧乙烯氢化蓖麻油异丙醇=45∶30∶25，促过饱和物质的最优含量为1.5%，通过饱和溶解度实验确定了药物的含量为30 mg/mL。自制的白藜芦醇S-SMEDDS在0.1mol·L-1HCl 溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液中均能迅速完全溶出，效果好于原料药，说明S-SMEDDS提高了难溶性药物的溶解度。

参考文献：

[1]王永红，何丽君，李生英.白藜芦醇[J].甘肃高师学报，2009，14（2）：54-56.

[2]黎永胜，文军.白藜芦醇的药理作用研究进展[J].医学综述，2008，14（3）：469-471.

[3]杨光，谢向阳，宋艳玲.白藜芦醇微乳的制备及表征[J].中国药师，2015，3（18）：414-419.

基金：江西省教育厅科学技术研究资助项目（GJJ161454）《白藜芦醇过饱和自微乳化给药系统的构建与评价》，刘永飞