腔隙性脑梗死患者同型半胱氨酸与血管性认知障碍的关系

石璐平 孙文萍

(1北华大学附属医院神经内科，吉林 吉林 132000；2上海市松江区中心医院全科医学科)

血管性认知障碍(VCI)指由脑血管病及脑血管病危险因素引起的认知功能障碍〔1〕，包括非痴呆性VCl(VCIND) 和血管性痴呆(VD)〔2〕。早期诊断VCIND并控制其危险因素对于延缓痴呆的进展具有重要意义。腔隙性脑梗死(LI)是脑小血管病(CSVD)的一种常见类型，目前认为皮质下多发性LI是造成认知障碍的重要原因之一〔3〕。高同型半胱氨酸血症(HHcy)被认为是脑血管病的独立危险因素，与脑梗死的发生密切相关。本文旨在对LI与VCI的关系及同型半胱氨酸(Hcy)在VCI发生过程中的作用进行综述，为VCI的预防、早期诊断和治疗提供思路。

1 LI的病理机制

“腔隙”最早起源于拉丁语“Lacuna”，意思是“空白的区域”，用来描述脑组织液化、吸收后形成的小空洞，当时还仅仅是一个病理概念。直到1965年，Fisher〔4〕定义这些腔隙灶是穿支动脉急性闭塞导致的小的深部脑梗死。LI占所有脑梗死的20%～30%〔5〕，因临床表现不明显而常被临床医生忽视，且有约20%的健康老年人可发生无症状性LI，使老年人脑卒中和痴呆的发生风险增高了一倍以上。相对于CT，磁共振成像(MRI)能够更敏感、准确地发现LI的存在，LI的MRI表现为：直径1.5～2.0 cm的圆形或卵圆形病灶，T1加权成像呈低信号，T2加权成像和液体衰减翻转恢复序列(FLAIR)呈高信号；急性期的新发病灶在弥散加权图像 (DWI)上呈高信号，表观弥散系数(ADC)表现为低信号。LI常见病理改变有血管周围水肿和增厚、炎症和小动脉壁解体，而血管闭塞较为罕见〔6〕。已有大量研究表明，高血压是LI的重要病因，因为持续性的高血压作用于穿通支小动脉，导致小动脉肌层玻璃样变、管壁变硬及管壁内膜粗糙，小动脉及微小动脉壁脂质透明变性、纤维蛋白坏死，导致小动脉阻塞及微血栓形成〔7〕。另外，24 h动态血压变异性、血管周围间隙和颈动脉粥样硬化也与LI的发生密切相关〔8，9〕。同时，研究表明CSVD的其他亚型也可进展为LI。死灶Zhang等〔10〕发现急性LI患者中，47.9%的梗死灶位于脑白质疏松(WMH)的边缘，WMH周围存在的缺血半暗带可能会导致LI的发生，WMH被认为可能是急性LI的预测因素之一。此外，近年来的研究发现血脑屏障(BBB)损伤、慢性炎症反应和白细胞渗透都是CSVD的病理特征〔11〕，表明LI的病理机制中可能有全身免疫系统的参与。

2 LI的危险因素

高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常传统上被认为是脑血管疾病的主要危险因素，这些因素经常合并发生，目前并没有研究发现某个特定的危险因素是脑血管疾病的主要病因。研究表明〔12〕，持续的高血压会导致BBB被破坏，蛋白样物质在增厚的血管壁中沉积，受损的内皮细胞下的基底膜增厚、重叠，血管平滑肌细胞退化，被胶原结缔组织所取代，从而加重动脉粥样硬化的发生。脂代谢紊乱是另一个已经被公认的LI的重要危险因素，脂蛋白在内皮下沉积，引起炎性因子释放，在内皮下形成富含泡沫细胞的脂纹，从而参与形成动脉粥样硬化斑块〔13〕，欧洲学者〔14〕也表明小颗粒致密低密度脂蛋白(LDL)具有促进粥样斑块破裂的作用。近年来的研究发现〔15〕，严重的脑淀粉样血管病(CAA)和伴有认知功能障碍的脑血管病变(包括LI、微梗死和出血)之间也存在相关性。CAA的特点是淀粉样蛋白沉积在颅内动脉，不断积累最终导致以中外膜层为主的血管平滑肌细胞的丢失〔16〕。CAA同时也是认知功能障碍的病理基础〔17〕。有研究表明糖尿病是LI发病的独立危险因素〔18〕，且Lee等〔19〕的一项纳入了2 326例受试者的研究表明胰岛素抵抗是LI的独立危险因素。近年来研究表明〔20〕，Hcy是CI的一项独立危险因素。

3 LI与VCI

LI是CSVD的一个重要亚型，CSVD是引起认知障碍的最常见的血管性疾病〔21〕。CSVD的主要血管危险因素是慢性高血压引起的脑血管狭窄引起的脑灌注不足。低灌注导致星形胶质细胞活化和变性，从而导致细胞外基质(ECM)纤维化，纤维化的脑血管失去弹性，在代谢需要增加时，硬化的血管反应减弱，间歇性缺氧/缺血引起的神经炎症激活小胶质细胞/巨噬细胞，释放蛋白酶和自由基，随着时间的推移，对细胞内基质和神经血管单元的分子造成永久性的损害〔22〕。CSVD可与动脉粥样硬化共存，并且同时合并皮层和皮层下灰质和白质的组织损伤。此外，BBB破坏可能发生在衰老的大脑的特定区域〔23〕。一项研究〔24〕发现，CSVD早期BBB在衰老的海马体中被破坏，尤其在有轻度认知障碍的老年个体中，BBB缺伤更为严重。CSVD对认知的影响依赖于病变部位，内囊、丘脑和尾状核是LI可导致明显认知损害的重要区域〔25〕。研究表明〔26〕内囊损伤的患者可存在明显的额叶功能障碍或记忆障碍，因此，推测额叶功能障碍是额叶皮质和丘脑之间的连接中断引起的。有研究报道了〔27〕孤立性丘脑梗死后出现明显的记忆、执行功能、注意力和处理速度受损。记忆障碍可能与丘脑前侧和丘脑下端的小梗死中断了乳腺丘脑和杏仁丘脑的投射有关，执行功能的损害通常与背内侧核的损害有关〔28〕。尾状核孤立性梗死可引起明显的意志力丧失和情感障碍，表明尾状核在传递来自前额叶皮层的信息方面起着至关重要的作用〔29〕。

4 Hcy与LI

Hcy是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸的中间产物，共有两条代谢通路，一部分Hcy参与蛋氨酸环路，生成甲基四氢叶酸；另一部分Hcy通过转硫基途径形成半胱氨酸，最后生成丙酮酸、硫酸和水，此过程需要维生素B6的参与。两种代谢途径中任何一个途径受阻，如叶酸、维生素B6等酶的缺乏，均会导致Hcy代谢障碍，从而导致HHcy。正常人空腹血Hcy的浓度为5～15 μmol/L，2006年美国心脏学会(AHA)指出，Hcy的浓度高于10 μmol/L，即称为HHcy〔30〕，在这一定义上国内外尚不一致。Hcy被认为通过以下几种机制参与血管膜损伤：首先，Hcy可能与血管内皮细胞中基质金属蛋白酶-2的过度表达有关，后者通过破坏血管基质而导致BBB损伤。其次，Hcy可引起血管内皮细胞氧化损伤。有研究指出〔31〕在LI患者中，Hcy及其对脑动脉的影响应被考虑作为LI中脂质玻璃样变性和(或)小血管动脉粥样硬化的重要病因之一。尽管Hcy与LI之间的关系已经得到越来越广泛的认识，但对HHcy的干预是否能够预防LI的发生尚未有足够的认识。一项meta分析发现〔32〕，叶酸、维生素B6、维生素B12(3B)联合治疗可显著降低Hcy水平，其主要结果是患者认知功能障碍得到改善。AHA最新指南认为〔33〕，Hcy是中风的一个危险因素，并称维生素B疗法可能被认为是预防HHcy患者发生脑卒中的一种方法，但其有效性尚未得到很好的证实。

目前已表明LI与认知功能下降相关〔34〕，但仍然没有足够的研究表明LI患者是否比其他脑卒中亚型具有更高的认知障碍风险，未来的研究应当增加对患者患LI之前的认知完整性的考虑，同时纳入更多其他脑卒中亚型所致认知障碍的研究。同时存在的HHcy是加重LI患者认知损害的因素之一，但目前的研究仍然未能建立叶酸、维生素B12缺乏与认知功能下降之间的因果关系，仍然需要更多的临床试验证实纠正HHcy对预防VCI的作用。