进行性核上性麻痹患者认知障碍研究进展

李姝颖 欧汝威 商慧芳

进行性核上性麻痹 （progressive supranuclear palsy，PSP）是一种较为常见的非典型帕金森综合征。经典型的临床表现为垂直性核上性眼肌麻痹伴姿势不稳，患者常常在早期出现跌倒。既往诊断PSP采用的NINDS-SPSP标准仅侧重于两个核心功能域 （垂直性眼肌麻痹和姿势不稳），MDS-PSP新修订的临床标准在此基础上增加了另外的两个领域（运动不能和认知障碍）[1]，这是由于越来越多的证据发现PSP患者合并存在严重的认知障碍[2]。PSP患者的认知障碍可表现为执行功能障碍、记忆障碍、视空间受损、语言流畅度障碍和社会认知缺陷等，因此PSP患者认知障碍筛查的重要性越来越受到关注。本文就PSP患者认知障碍的研究进展进行综述。

1 PSP认知障碍的发生率

PILOTTO等[3]发现，在PSP被首次诊断时，43.4%的患者合并轻度认知功能障碍 （mild cognitive impairment，MCI），高达 41.4%的患者合并痴呆，而仅 15.2%的患者认知功能正常。随着时间的推移，PSP患者痴呆的发生率急剧增加，3年后超过80%的PSP患者均合并痴呆，最终MCI和认知功能正常者转化为痴呆的发生率为72%。每年每1000例PSP患者中有241例发生痴呆[3]，这是帕金森病（Parkinson disease，PD）患者痴呆发生风险的 3 倍[4]。

2 PSP认知障碍的病理机制

目前关于PSP患者发生认知障碍的病理机制仍不明确，有待进一步研究。多项病理研究[5-7]表明，PSP痴呆的发生与皮质tau蛋白的沉积有关，其核心病理改变为基底节和脑干出现神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFrs）和（或）神经毡细丝（neuropil threads），认知障碍的临床表现可能与tau蛋白的密度及沉积部位有关。CASO等[8]通过结合皮质厚度和DTI的测量发现，白质纤维束（主要部位为小脑上脚、胼胝体、皮质脊髓束和运动外纤维束，如额枕叶下部、上纵束和钩束以及双侧扣带回）的损伤对PSP认知障碍的发生有显著影响，特别是在执行功能与语言障碍方面。

3 PSP认知障碍的临床表现

尽管PSP的认知障碍可以影响认知功能的各个领域，但执行功能障碍和视空间受损是早期PSP最核心的认知障碍特征[9-10]。PELLICANO等[9]的研究表明，与PD患者相比，PSP患者早期认知障碍的发生率更高且程度更重。此外，LEE等[11]的研究表明，与PD患者相比，在症状发生后的24个月，PSP患者语言流畅性、语言抽象推理、语言记忆、处理速度、计划能力和定势转移能力（set-shifting）的障碍更严重。

3.1 执行功能障碍HOSH执行功能障碍是PSP最常见的认知障碍，可见于约四分之三的患者[12-13]。PSP患者执行功能障碍较PD患者严重[14]。虽然执行功能障碍发生率高，GHOSH等[15]认为其在1年内的恶化速度不大，表明执行功能障碍可能只是PSP的早期特征。OU等[16]的研究发现也发现，PSP患者存在执行功能障碍，认为这是由于纹状体—额叶通路障碍导致前额部皮质受累的早期损伤表现[5]。

3.2 记忆障碍和视空间受损虽然约三分之一的PSP患者表现出记忆障碍（如情景记忆障碍）和视空间功能受损，但诊断之后的18个月内其下降速度很慢[17-19]。自传体记忆也存在轻度受损，但与正常对照相比，儿时、成年早期和近期等不同阶段的自传体记忆下降无统计学差异[20]。记忆障碍和视空间受损的严重程度与疾病所处的阶段有关，而与疾病的持续时间无关[18]。

3.3 语言流畅性损害超过50%的PSP患者的语言流畅性受损[17]。研究表明，在症状发作后的3年内，字母流畅性测试可以区分PSP-RS和PD，并具有高灵敏度（0.92）和特异性（0.87）[21]。多项研究[21-23]也证实，语言流畅性测试在疾病的前24个月内可以很好地区分PSP-RS和PD[24]。根据经验，每分钟小于等于7个词语被认为诊断为PSP的可能性大，而大于7个则可能是其他的诊断[25]。此外，一些研究表明，与阿尔茨海默病患者相比，PSP患者语义流畅性的损害程度显著低于字母流畅性[22，26-27]。

3.4 社会认知障碍部分PSP患者可表现出至少一种反社会行为[28]，包括身体攻击（30%）、性功能亢进（30%）、忽视交通规则（30%）或当众小便（10%）等[25]。PSP患者在社会认知方面存在多模式的缺陷，这种缺陷部分是由于额叶皮质的渐进性萎缩，额叶皮质区域与社会相关刺激的整合和其对社会意义的理解有关[29]。有一半的患者认为社会障碍对他们的生活质量有负面影响[30]，目前尚不清楚这些自我感知的社交障碍是由于情绪认知的丧失还是心理障碍的结果。

4 认知障碍的评估工具

简易精神状态检查是评估普通人群认知障碍最广泛使用的筛查方法[31]，被用于评估PSP患者的认知功能，但其对PSP患者执行功能检测的敏感度较低[18，21，32]。蒙特利尔认知评估（MoCA）作为一种简易的认知筛查工具[33]，对患者认知障碍评估的敏感性和特异性高[34-36]。FIORENZATO等[37-38]的研究发现，MoCA的总分及其字母流畅度亚项评分能将PSP从MSA和PD中鉴别出来，具有高特异性和中等敏感性。对PSP、MSA和PD的亚项评分分析显示，与PD和MSA相比较，PSP患者的“立方体项目”评分以及 “字母流畅性”评分均更差。

FAB量表评分（包括其中的语言流畅性测试）在评估PSP、PD、MSA患者的认知障碍中具有良好性能。尽管PAVIOUR等[39]的研究发现FAB中的运动序列测试和词汇流畅性评分可以区分出70%的PSP、MSA和PD患者，认为FAB可能可以作为鉴别这三种疾病的一种敏感手段。但是随后，SULENA等[40]通过稍大样本量的对比研究，发现尽管PSP患者的FAB评分显著低于PD和MSA患者，但无法帮助准确区分PD、MSA和PSP这三种疾病。

5 预后及治疗

据少数研究报告，痴呆会影响PSP患者的生存率[41-45]。COSSEDDU等[43]通过神经心理学评估进一步证实了执行功能障碍与生存率降低相关。

目前还没有能提高患者的生存率或生活质量的治疗方法，因此治疗主要是为缓解症状[46]。TIMOTHY等[47]的综述中列举了一些药物的使用要点：①左旋多巴的副作用可能会加重认知功能障碍；②金刚烷胺可以有助于改善认知功能的某些方面，如：警觉性和主动性，但可能会出现如幻觉等副作用；③抗胆碱能药物可能产生认知功能障碍的副作用，故应谨慎使用；④当患者出现情绪障碍时，应尽量选择抗抑郁药而非抗精神病药。TIMOTHY及其同事指出[46]，对患者的行为干预可能是最好的治疗方法，但目前还没有针对PSP认知康复训练的具体研究。

6 结论

综上，认知功能障碍在PSP患者中常见。早期识别并鉴别PSP认知功能障碍有助于治疗和预后。但目前关于PSP认知功能障碍的发生机制及治疗的相关研究仍不充分，亟待相关研究探索PSP认知功能障碍的发生机制及改善PSP认知功能的治疗方法。熟悉和掌握PSP认知功能障碍的临床特征及评估有助于探讨其发生、发展机制，从而为治疗奠定基础。