丙戊酸镁致重度血小板减少1例报告☆

余意 张鹏 苏亚玲 鹿伟光罗汝琴

丙戊酸盐为临床上治疗癫痫及双相障碍的一线用药，目前在精神科中的应用已十分普遍[1-2]。我科2019年3月收治1例腹型癫痫伴发精神障碍患者，在应用丙戊酸镁治疗期间发生了严重血小板减少现象。本文分析其临床资料并进行文献复习，探讨丙戊酸镁发生该不良反应的临床特征及可能机制，以提高认识，汲取经验。

1 临床资料

患者女性，45岁，初中文化，工人，未婚，汉族。因“渐起冲动易怒17年，加重伴多疑半年”，于2019年3月16日入院。

患者约17年前无明显诱因逐渐出现冲动、易怒，大喊大叫，扬言要自杀，当时收入“某市精神病医院”，诊断为“癫痫性精神障碍”，给予抗癫痫治疗后，病情好转出院。具体服药情况不详，出院后未坚持抗癫痫治疗，病情反复发作，多次住院。2014年10月后开始口服“卡马西平片0.2 g，每日2次；奥氮平片 5 mg，每晚1次”治疗，仍未规律服药。半年前，患者渐表现冲动易怒，与亲属吵架，吵架时“青筋暴起”，大喊大叫；常怀疑父母偷窃自己财物，怀疑妹妹打自己工资主意；生活非常懒散，不能工作，在家不做家务，家属无法与其正常交流；饮食可，夜眠较差。因其生活及服药难以管理，遂送入我院住院治疗。40年前患“乙型脑炎”，曾行“腰穿”检查，抗病毒治疗后痊愈。38年前因“腹部不适”在“武汉协和医院”行脑电图检查发现异常，诊断为“腹型癫痫”，间断口服抗癫痫药物“卡马西平”等治疗。否认其他病史，无药物过敏史。病前性格内向。神经和精神疾病家族史阴性。

体格检查和神经系统查体均未见异常。精神检查：意识清楚，年貌相符，体型中等，定向力正常，饮食可，夜眠较差。接触一般，存在明显赘述，思维粘滞，反复纠缠在同一个问题上，讲话停滞不前、拖泥带水，未引出明显感知觉障碍，存在被窃妄想，敏感多疑，注意力不集中，智能及记忆力未见明显异常，自知力不全。情绪不稳，冲动，易激惹，情感反应尚协调。意志活动减退，生活懒散，个人卫生较差。

血常规、尿常规、大便常规检查均正常，血小板总数192×109/L。血生化、甲状腺功能、心电图未见明显异常。头颅MRI未见异常。腹部彩色多普勒超声检查未见异常。阳性与阴性症状量表 （positive and negative symptom scale，PANSS）总分 78分。

患者入院前已自行停用治疗药物1个月余，入院诊断为癫痫性精神障碍，给予奥氮平片每晚5 mg、氯硝西泮片每晚 2 mg，以及丙戊酸镁缓释片250 mg，每日2次，以控制精神症状、稳定情绪及预防癫痫发作。5 d后将丙戊酸镁缓释片加量至500 mg，每日2次。2周后予常规检查发现血小板总数为 12×109/L（正常参考值为 125×109/L～350×109/L）。患者无躯体不适主诉，无皮肤淤斑、紫癜、口鼻腔及牙龈出血等现象。急请血液内科会诊，考虑“血小板减少原因待查：药源性？”建议完善骨髓穿刺检查，给予输注血小板等治疗。但因患者为病程长、多年住院者，家属拒绝输血及有创检查。暂给予咖啡酸片0.3 g，每日3次，及利可君片40 mg，每日3次对症治疗，嘱减少活动、防跌倒擦伤等。3 d后复查血常规显示，血小板总数9×109/L。综合分析患者用药情况，考虑丙戊酸镁引起血小板减少可能性较大，测丙戊酸血药浓度为90.4 μg/mL。将丙戊酸镁缓释片减量至250 mg，每日2次。3 d后复查血常规显示，血小板总数61×109/L。将患者丙戊酸镁缓释片停用，奥氮平片加量至10 mg控制精神症状。3 d后复查血常规显示血小板总数130×109/L，停用升血小板药物。1周后再次复查血常规，血小板总数178×109/L，已恢复至接近用药前水平。继续巩固治疗20 d，患者情绪稳定，妄想症状消失，思维仍显粘滞、赘述，未见癫痫发作现象，PANSS量表总分50分，以病情好转办理出院。出院1周及1月后门诊随访，患者精神状态稳定，血小板计数均在正常范围。

2 讨论

丙戊酸镁的主要不良反应包括消化道症状、肝功能异常、嗜睡、头痛、震颤、脱发、皮疹等。其对肝脏的损害已被精神科医生所熟知，但致血小板减少易被忽视。本例患者入院时血小板计数正常，既往无血小板减少病史，在服用丙戊酸镁缓释片19 d后检查发现血小板计数降低，已达到临床危急值程度，停用该药后逐渐上升至正常水平。提示丙戊酸镁可引起严重血小板减少，用药期间值得警惕。患者合用了奥氮平控制精神症状，但在该药的维持治疗过程中，未监测到血小板变化，提示该患者血小板减少并非由奥氮平引起。

在已有研究中，由于研究设计、服药剂量及血小板减少标准等方法学差异，报告丙戊酸盐用药期间血小板减少的发生率有很大差异，从0%到32%不等[3-6]。丙戊酸盐引起血小板减少具有剂量依赖性[3-6]。在一项研究中，丙戊酸盐血药浓度＜80 μg/mL组，血小板减少的发生率为0.2%；而丙戊酸盐血药浓度＞120 μg/mL组，血小板减少的发生率为30.2%[3]。随着血浆丙戊酸盐浓度升高，血小板减少的发生率呈指数级增加；而在丙戊酸盐血药浓度低于80 μg/mL时，发生血小板减少的可能性很小[3]。相对而言，女性在使用丙戊酸盐期间更容易发生血小板减少症，女性发生风险大约是男性的2倍[3-4]。女性在丙戊酸盐血药浓度高于100 μg/mL和男性在高于130 μg/mL时，发生血小板减少的可能性显著增加[3，7]。此外，在丙戊酸盐治疗期间，高龄也是血小板减少症发生的危险因素[4，8]。丙戊酸盐导致的血小板减少通常无症状，而患者在迅速停用丙戊酸盐和输注血小板的情况下，血小板减少可能在几天内恢复正常[3，5]。

目前研究认为药源性血小板减少主要有3种发病机制，即免疫性血小板减少、非免疫性血小板减少、骨髓抑制性血小板减少，其中以免疫性血小板减少最为多见[9-10]。丙戊酸盐诱导血小板减少的机制目前尚不清楚[3-4，8]。有研究认为丙戊酸盐血药浓度与骨髓抑制有关，丙戊酸盐可抑制骨髓造血系统，引起血小板减少[8]。也有研究认为丙戊酸盐引起血小板减少与血小板相关免疫球蛋白水平升高有关，丙戊酸盐诱导产生特异性抗体，识别血小板上的糖蛋白，通过免疫反应破坏血小板[4]。

综上所述，随着丙戊酸镁在精神科使用越来越广泛，其导致血小板减少的不良反应需要受到重视。在治疗期间，女性、高龄和高剂量用药是血小板减少发生的危险因素。用药时应强调定期监测血小板计数的重要性，出现血小板减少后，迅速停药，并嘱患者注意防止受伤，出现出血情况立即报告。未来研究需进一步阐明丙戊酸盐引起血小板减少的确切机制，以确定高危人群，并针对该不良事件制定预防策略。